Противоопухолевые препараты (средства) - История изменений

Dormiz: /* Читайте также */

2014-10-19T18:18:59Z

‎Читайте также

Zabava: /* Химиотерапия злокачественных новообразований */

2014-06-09T21:37:33Z

‎Химиотерапия злокачественных новообразований

Febor: /* Химиотерапия злокачественных новообразований */

2014-03-14T12:50:29Z

‎Химиотерапия злокачественных новообразований

Zabava: /* Химиотерапия злокачественных новообразований */

2013-09-05T13:21:39Z

‎Химиотерапия злокачественных новообразований

Zabava: /* Химиотерапия злокачественных новообразований */

2013-09-05T13:20:05Z

‎Химиотерапия злокачественных новообразований

Febor в 16:10, 21 августа 2013

2013-08-21T16:10:56Z

Внесённые изменения

Febor в 15:25, 21 августа 2013

2013-08-21T15:25:14Z

Внесённые изменения

Febor: /* Алкилирующие средства */

2013-08-21T15:14:14Z

‎Алкилирующие средства

Внесённые изменения

Febor в 15:12, 21 августа 2013

2013-08-21T15:12:17Z

Febor в 18:50, 16 августа 2013

2013-08-16T18:50:23Z

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 18:18, 19 октября 2014
Строка 220:		Строка 220:
	*[[Прочие противоопухолевые средства]]		*[[Прочие противоопухолевые средства]]
	*[[Гормональные противоопухолевые средства]]		*[[Гормональные противоопухолевые средства]]
		+	*[[Канцерогенез - образование злокачественных опухолей]]
		+	*[[Химиотерапия]]
		+	*[[Побочные эффекты химиотерапии]]
		+	*[[Устойчивость к химиотерапии]]
		+	*[[Лечение злокачественных опухолей]]

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 Успехи [[Химиотерапия|химиотерапии]] занимают особое место среди достижений медицины за последние 40 лет. Разработаны методы лечения ранее смертельных заболеваний — опухолей яичка, лимфом, лейкозов. Теперь химиотерапию назначают при заболеваниях, лечение которых прежде ограничивалось лишь местным воздействием (хирургическое лечение, лучевая терапия) или симптоматическими мероприятиями. Кроме того, после операций по поводу рака молочной железы и толстой кишки широко применяют адъювантную химиотерапию, а лечение других опухолей (местнораспространенных опухолей головы и шеи, рака легкого, пищевода и шейки матки, сарком мягких тканей и солидных опухолей у детей) начинают с комбинированного воздействия, включающего химиотерапию. Клиническая онкология постоянно развивается. Разрабатываются и проходят клинические испытания новые методы, в том числе [[Генотерапия рака (злокачественных опухолей)|генотерапия]], использование [[Иммуномодуляторы|иммуномодуляторов]], колониестимулирующих факторов, индукторов дифференцировки и ингибиторов ангиогенеза. Многие из этих методов уже применяются в клинике, причем не только в онкологии. Например, противоопухолевые препараты используют в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите (метотрексат, циклофосфамид), при трансплантации органов (метотрексат, азатиоприн), при серповидноклеточной анемии (гидроксимочевина), при псориазе (метотрексат); триметрексат и фолинат кальция применяют как антипротозойные средства. Таким образом, с этими препаратами имеют дело врачи разных специальностей.
+[[Image:Oncolog.png|250px|thumb|right|Онкология: мифы и факты о болезни]]
 В то же время противоопухолевые средства, как никакие другие, имеют очень узкий терапевтический диапазон и иногда вызывают тяжелые побочные эффекты. Поэтому для успешного применения этих препаратов необходимо знать их [[Фармакокинетика|фармакокинетику]], механизм действия и лекарственные взаимодействия.

@@ Строка 2: / Строка 2: @@
 == Химиотерапия злокачественных новообразований ==
-Успехи химиотерапии занимают особое место среди достижений медицины за последние 40 лет. Разработаны методы лечения ранее смертельных заболеваний — опухолей яичка, лимфом, лейкозов. Теперь химиотерапию назначают при заболеваниях, лечение которых прежде ограничивалось лишь местным воздействием (хирургическое лечение, лучевая терапия) или симптоматическими мероприятиями. Кроме того, после операций по поводу рака молочной железы и толстой кишки широко применяют адъювантную химиотерапию, а лечение других опухолей (местнораспространенных опухолей головы и шеи, рака легкого, пищевода и шейки матки, сарком мягких тканей и солидных опухолей у детей) начинают с комбинированного воздействия, включающего химиотерапию. Клиническая онкология постоянно развивается. Разрабатываются и проходят клинические испытания новые методы, в том числе генотерапия, использование иммуномодуляторов, колониестимулирующих факторов, индукторов дифференцировки и ингибиторов ангиогенеза. Многие из этих методов уже применяются в клинике, причем не только в онкологии. Например, противоопухолевые препараты используют в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите (метотрексат, циклофосфамид), при трансплантации органов (метотрексат, азатиоприн), при серповидноклеточной анемии (гидроксимочевина), при псориазе (метотрексат); триметрексат и фолинат кальция применяют как антипротозойные средства. Таким образом, с этими препаратами имеют дело врачи разных специальностей.
+Успехи [[Химиотерапия|химиотерапии]] занимают особое место среди достижений медицины за последние 40 лет. Разработаны методы лечения ранее смертельных заболеваний — опухолей яичка, лимфом, лейкозов. Теперь химиотерапию назначают при заболеваниях, лечение которых прежде ограничивалось лишь местным воздействием (хирургическое лечение, лучевая терапия) или симптоматическими мероприятиями. Кроме того, после операций по поводу рака молочной железы и толстой кишки широко применяют адъювантную химиотерапию, а лечение других опухолей (местнораспространенных опухолей головы и шеи, рака легкого, пищевода и шейки матки, сарком мягких тканей и солидных опухолей у детей) начинают с комбинированного воздействия, включающего химиотерапию. Клиническая онкология постоянно развивается. Разрабатываются и проходят клинические испытания новые методы, в том числе [[Генотерапия рака (злокачественных опухолей)|генотерапия]], использование [[Иммуномодуляторы|иммуномодуляторов]], колониестимулирующих факторов, индукторов дифференцировки и ингибиторов ангиогенеза. Многие из этих методов уже применяются в клинике, причем не только в онкологии. Например, противоопухолевые препараты используют в качестве иммунодепрессантов при ревматоидном артрите (метотрексат, циклофосфамид), при трансплантации органов (метотрексат, азатиоприн), при серповидноклеточной анемии (гидроксимочевина), при псориазе (метотрексат); триметрексат и фолинат кальция применяют как антипротозойные средства. Таким образом, с этими препаратами имеют дело врачи разных специальностей.
-В то же время противоопухолевые средства, как никакие другие, имеют очень узкий терапевтический диапазон и иногда вызывают тяжелые побочные эффекты. Поэтому для успешного применения этих препаратов необходимо знать их фармакокинетику, механизм действия и лекарственные взаимодействия.
+В то же время противоопухолевые средства, как никакие другие, имеют очень узкий терапевтический диапазон и иногда вызывают тяжелые побочные эффекты. Поэтому для успешного применения этих препаратов необходимо знать их [[Фармакокинетика|фармакокинетику]], механизм действия и лекарственные взаимодействия.
 Новые противоопухолевые средства обычно получают, испытывая действие различных природных и синтетических соединений на злокачественные новообразования у животных, обычно на лейкоз у мышей. Большинство препаратов, открытых в первые 20 лет развития химиотерапии (1950—1970-е гг.), взаимодействуют с ДНК или ее предшественниками, повреждая ДНК или нарушая ее репликацию (рис. IX. 1). В последние годы благодаря изучению патогенеза злокачественных новообразований интерес исследователей сместился от более привычных природных (например, паклитаксела) и полусинтетических (например, этопозида) противоопухолевых препаратов, нарушающих пролиферацию клеток, к веществам с другими механизмами действия. Так, ИЛ-2 стимулирует пролиферацию NK-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов, в ряде случаев вызывая ремиссию при раке почки и меланоме — опухолях, устойчивых к другим препаратам. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) вызывает дифференцировку опухолевых клеток и позволяет достичь ремиссии при остром промиелоци-тарном лейкозе, даже если стандартная химиотерапия неэффективна. Близкий по строению изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) снижает риск метахронных опухолей головы и шеи. Широкие перспективы открывает воздействие на онкогены и опухолевые антигены. Например, при хроническом миелолейкозе в результате транслокации возникает химерный ген BCR-ABL1, кодирующий белок с тирозинкиназной активностью, который стимулирует пролиферацию лейкозных клеток и блокирует их апоптоз. Ингибитор этой тирозинкиназной активности, иматиниб, существенно повышает вероятность ремиссии на развернутой стадии заболевания при устойчивости к стандартной химиотерапии. Аналогично действуют препараты, мишенью которых служат опухолевые антигены. Например, моноклональные антитела к рецептору ЕгЪВ2 эффективны при раке молочной железы. В будущем препараты, разработанные с учетом молекулярно-генетических особенностей опухоли, способны радикально изменить подход к лечению злокачественных новообразований (Kaelin, 1999). В табл. IX. 1 обобщены данные о противоопухолевых препаратах. Классификация, приводимая в гл. 52, представляется наиболее удобной для описания этих препаратов.

@@ Строка 198: / Строка 198: @@
 </table>
-Не следует забывать, что эффективность описанных в этой главе противоопухолевых препаратов зависит от общего состояния больного. Известно, что в отсутствие истощения, тяжелых метаболических нарушений, инфекций и других сопутствующих заболеваний химиотерапия переносится лучше и приносит больше пользы, чем утя-желых больных. Хорошо, когда у больного сохранены функции печени и почек, а костный мозг не поврежден опухолевой инфильтрацией, предыдущей химиотерапией или облучением (особенно облучением позвоночника и костей таза). И все же химиотерапия приносит огромную пользу даже в тяжелых случаях. Способы предсказания эффективности того или иного препарата в каждом конкретном случае пока еще изучаются; вероятно, в будущем определение молекулярных маркеров опухоли позволит назначать именно те препараты, к которым она наиболее чувствительна. Фармакокинетика противоопухолевых препаратов у разных больных также неодинакова, поэтому сложно определить риск побочных эффектов. Причины этих различий не всегда ясны — могут играть роль индивидуальные различия в метаболизме препаратов, в сохранности костного мозга, а также лекарственные взаимодействия. Устранение побочных эффектов требует интенсивной поддерживающей терапии, включая переливание тромбоцитарной массы, назначение антибиотиков и колониестимулирующих факторов (гл. 54). Встречается и отсроченное поражение сердца, легких или почек, ведущее к стойкому нарушению функции органа и даже смерти больного. К счастью, следование стандартным схемам и изложенным ниже принципам позволяет свести риск этих осложнений к минимуму.
+Не следует забывать, что эффективность описанных в этой главе противоопухолевых препаратов зависит от общего состояния больного. Известно, что в отсутствие истощения, тяжелых метаболических нарушений, инфекций и других сопутствующих заболеваний химиотерапия переносится лучше и приносит больше пользы, чем утя-желых больных. Хорошо, когда у больного сохранены функции печени и почек, а костный мозг не поврежден опухолевой инфильтрацией, предыдущей химиотерапией или облучением (особенно облучением позвоночника и костей таза). И все же химиотерапия приносит огромную пользу даже в тяжелых случаях. Способы предсказания эффективности того или иного препарата в каждом конкретном случае пока еще изучаются; вероятно, в будущем определение молекулярных маркеров опухоли позволит назначать именно те препараты, к которым она наиболее чувствительна. Фармакокинетика противоопухолевых препаратов у разных больных также неодинакова, поэтому сложно определить риск побочных эффектов. Причины этих различий не всегда ясны — могут играть роль индивидуальные различия в метаболизме препаратов, в сохранности костного мозга, а также лекарственные взаимодействия. Устранение побочных эффектов требует интенсивной поддерживающей терапии, включая переливание тромбоцитарной массы, назначение антибиотиков и колониестимулирующих факторов (гл. 54). Встречается и отсроченное поражение сердца, легких или почек, ведущее к стойкому нарушению функции органа и даже смерти больного. К счастью, следование стандартным схемам и изложенным ниже принципам позволяет свести риск этих осложнений к минимуму.[[Image:GmIX_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок IX.2. Клеточный цикл и активность противоопухолевых препаратов в разных его периодах.]]
 == Перспективы ==

@@ Строка 20: / Строка 20: @@
 При разработке схем химиотерапии надо учитывать ряд факторов. Во-первых, полихимиотерапия обычно более эффективна, чем монохимиотерапия, — во многом из-за того, что противоопухолевые препараты с разными точками приложения усиливают действие друг друга Во-вторых, желательно сочетать препараты, отличающиеся по механизмам устойчивости и основным побочным эффектам. В-третьих, для предотвращения рецидива опухоли необходимо назначать дозы препаратов, близкие к максимальным, при максимально частом их введении; иными словами, высокая интенсивность дозы (количество препарата, вводимое за единицу времени) -ключевой фактор успеха химиотерапии. Наконец, уничтожение опухоли требует большого числа курсов лечения, так как опухолевая масса обычно превышает 1 г (10 в 9 клеток), а каждый курс химиотерапии уничтожает менее 99% клеток.
-'''Клеточный цикл'''. Для правильного назначения противоопухолевых препаратов важно понимать кинетику клеточной пролиферации. Многие из них действуют за счет повреждения ДНК и наиболее активны в периоде S, когда происходит репликация ДНК, тогда как другие (алкалоиды розового барвинка и таксаны) нарушают митоз, препятствуя образованию веретена деления. Такие препараты действуют лишь на делящиеся клетки, поэтому опухоли с высокой ростовой фракцией наиболее чувствительны к химиотерапии. Однако большинство противоопухолевых средств поражают и нормальные быстро делящиеся клетки (в костном мозге, волосяных фолликулах, слизистой ЖКТ), что ограничивает применение этих средств. В то же время опухали с низкой ростовой фракцией (рак толстой кишки или легкого) нередко бывают устойчивы к химиотерапии. Хотя продолжительность клеточного цикла у клеток разных типов неодинакова, деление всех клеток происходит по обшей схеме. В клеточном цикле выделяют следующие периоды (рис. IX.2): 1) G(, или пресинтетический период, 2) S, или синтетический период, 3) G2, или постсинтетический период и 4) митоз. В результате митоза из клетки с двойным количеством ДНК, находившейся в периоде G2, образуются две дочерние клетки. Каждая из них может сразу начать новый клеточный цикл, вступив в период G,, или перейти в состояние покоя (период G0). Клетки некоторых тканей в периоде G0 дифференцируются и утрачивают способность к последующему делению. Многие другие клетки, особенно в медленно растущих опухолях, после длительного пребывания в покое могут снова начать делиться. Достигая контрольной точки на границе периодов G, и S, клетки с поврежденной ДНК подвергаются апоптозу, если у них сохранен ген ТР53и кодируемый им белок р53 выполняет свои контрольные функции. При мутациях этого гена клеткам удается избежать апоптоза: они вступают в период S, делятся, и некоторые из них могут дать начало популяции клеток, обладающих лекарственной устойчивостью. Таким образом, для разработки схем химиотерапии и новых противоопухолевых препаратов необходимо знать, как протекает клеточный цикл и регулируется пролиферация нормальных и опухолевых клеток. Практические рекомендации. Лечение большинства онкологических больных требует сочетания различных методов, включая хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Понятно, что не все противоопухолевые препараты и их сочетания применимы в каждом случае. Необходимо учитывать степень поражения печени и почек, костного мозга, наличие сопутствующих заболеваний и общее состояние больного. Однако наряду с этим существуют и другие факторы, хуже поддающиеся оценке, — естественное течение заболевания, готовность больного переносить длительное тяжелое лечение с его побочными эффектами, возможные отдаленные последствия лечения (как благоприятные, так и неблагоприятные).
+'''Клеточный цикл'''. Для правильного назначения противоопухолевых препаратов важно понимать кинетику клеточной пролиферации. Многие из них действуют за счет повреждения ДНК и наиболее активны в периоде S, когда происходит репликация ДНК, тогда как другие (алкалоиды розового барвинка и таксаны) нарушают митоз, препятствуя образованию веретена деления. Такие препараты действуют лишь на делящиеся клетки, поэтому опухоли с высокой ростовой фракцией наиболее чувствительны к химиотерапии. Однако большинство противоопухолевых средств поражают и нормальные быстро делящиеся клетки (в костном мозге, волосяных фолликулах, слизистой ЖКТ), что ограничивает применение этих средств. В то же время опухали с низкой ростовой фракцией (рак толстой кишки или легкого) нередко бывают устойчивы к химиотерапии. Хотя продолжительность клеточного цикла у клеток разных типов неодинакова, деление всех клеток происходит по обшей схеме. В клеточном цикле выделяют следующие периоды (рис. IX.2): 1) G(, или пресинтетический период, 2) S, или синтетический период, 3) G2, или постсинтетический период и 4) митоз. В результате митоза из клетки с двойным количеством ДНК, находившейся в периоде G2, образуются две дочерние клетки. Каждая из них может сразу начать новый клеточный цикл, вступив в период G,, или перейти в состояние покоя (период G0). Клетки некоторых тканей в периоде G0 дифференцируются и утрачивают способность к последующему делению. Многие другие клетки, особенно в медленно растущих опухолях, после длительного пребывания в покое могут снова начать делиться. Достигая контрольной точки на границе периодов G, и S, клетки с поврежденной ДНК подвергаются апоптозу, если у них сохранен ген ТР53и кодируемый им белок р53 выполняет свои контрольные функции. При мутациях этого гена клеткам удается избежать апоптоза: они вступают в период S, делятся, и некоторые из них могут дать начало популяции клеток, обладающих лекарственной устойчивостью. Таким образом, для разработки схем химиотерапии и новых противоопухолевых препаратов необходимо знать, как протекает клеточный цикл и регулируется пролиферация нормальных и опухолевых клеток. Практические рекомендации. Лечение большинства онкологических больных требует сочетания различных методов, включая хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Понятно, что не все противоопухолевые препараты и их сочетания применимы в каждом случае. Необходимо учитывать степень поражения печени и почек, костного мозга, наличие сопутствующих заболеваний и общее состояние больного. Однако наряду с этим существуют и другие факторы, хуже поддающиеся оценке, — естественное течение заболевания, готовность больного переносить длительное тяжелое лечение с его побочными эффектами, возможные отдаленные последствия лечения (как благоприятные, так и неблагоприятные).[[Image:GmIX_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок IX. 1. Точки приложения противоопухолевых препаратов.]]
 Таблица IX. 1. '''Противоопухолевые препараты'''

@@ Строка 33: / Строка 33: @@
 <p>Заболевания</p></td></tr>
 <tr><td rowspan="6">
-<p>Алкилирующие</p>
+<p>Алкилирующие средства</p></td><td>
-<p>средства</p></td><td>
+<p>Хлорэтиламины</p></td><td>
 <p>Хлорметин</p></td><td>
 <p>Лимфогранулематоз, лимфомы</p></td></tr>
@@ Строка 58: / Строка 57: @@
 <p>Хронический миелолейкоз</p></td></tr>
 <tr><td>
-<p>Производные</p>
+<p>Производные нитрозомочевины</p></td><td>
 <p>Кармустин</p>
 <p>Стрептозоцин</p></td><td>
@@ Строка 73: / Строка 71: @@
 <p>Антагонисты фолиевой кислоты</p></td><td>
 <p>Метотрексат</p></td><td>
-<p>Острый лимфолейкоз, грибовидный микоз, хориокарцино-ма, остеогенная саркома, опухоли головы и шеи, рак молочной железы, легкого</p></td></tr>
+<p>Острый лимфолейкоз, грибовидный микоз, хориокарцинома, остеогенная саркома, опухоли головы и шеи, рак молочной железы, легкого</p></td></tr>
 <tr><td>
 <p>Аналоги</p>