Токсикология - История изменений

Dormiz: /* Читайте также */

2014-11-09T19:47:21Z

‎Читайте также

Zabava: /* Токсикологические испытания на животных */

2014-03-31T12:03:38Z

‎Токсикологические испытания на животных

Zabava: /* Факторы токсического действия */

2014-03-31T11:50:31Z

‎Факторы токсического действия

Zabava: /* Зависимость эффекта от дозы */

2014-03-31T11:40:18Z

‎Зависимость эффекта от дозы

Febor в 14:00, 17 февраля 2014

2014-02-17T14:00:55Z

Внесённые изменения

Febor: Новая страница: «== Тяжелые металлы и их антидоты == {{Клинфарм4}} Свинец, ртуть, мышьяк и кадмий — важнейшие …»

2013-07-13T20:51:55Z

Новая страница: «== Тяжелые металлы и их антидоты == {{Клинфарм4}} Свинец, ртуть, мышьяк и кадмий — важнейшие …»

Новая страница

== Тяжелые металлы и их антидоты ==
{{Клинфарм4}}
Свинец, ртуть, мышьяк и кадмий — важнейшие источники отравлений в быту и на производстве. В прошлом свинцовые краски применяли в жилых помещениях, а при прокладке водопроводов использовали свинцовые трубы и свинецсодержащий припой, поэтому многие люди до сих пор подвергаются риску свинцового отравления. Постоянный контакт со свинцом особенно опасен для детей. Со ртутью человек тоже сталкивается повседневно: она содержится в рыбе, зубных пломбах из ртутной амальгамы. В некоторых географических областях питьевая вода содержит мышьяк в высоких концентрациях. Согласно недавним исследованиям, кадмий обладает канцерогенными свойствами. Настоящая глава посвящена токсическому действию этих веществ и их антидотам — комплексобразующим средствам.

Человек контактировал с тяжелыми металлами и мышьяком во все времена. Причиной отравлений могло быть попадание этих веществ в пищу и питьевую воду из природных источников или из кухонной посуды. С наступлением индустриальной эры и развитием горнодобывающей промышленности стали встречаться производственные отравления металлами и мышьяком. Угрозу представляют содержащие эти вещества пестициды и лекарственные средства (например, антимикробные). Важнейшей причиной отравления тяжелыми металлами стало загрязнение окружающей среды, обусловленное сжиганием содержащего их ископаемого топлива, добавлением тетраэтилсвинца в бензин и широким применением тяжелых металлов в промышленности.

Токсическое действие тяжелых металлов и мышьяка обусловлено их взаимодействием с реакционноспособными группами (лигандами), несущими важные физиологические функции. Тяжелые металлы, особенно переходные, могут реагировать с лигандами, содержащими кислород (—ОН, —СОО, —ОРО3Н~, >С=0), серу (—SH, — S—S—I и азот (—NH2 и >NH). В результате реакции между металлом и лигандом формируется координационная связь, в которой оба электрона предоставляются лигандом, и образуется комплексное, или координационное, соединение.

Все обсуждаемые в данной главе антидоты тяжелых металлов и мышьяка относятся к комплексобразующим средствам и способны образовывать с металлами хелат-ные комплексы. Последние представляют собой комплексные соединения, в которых катион металла связан с двумя или более донорными атомами лиганда, в результате чего замыкается гетероцикл. Наиболее стабильны пяти- и шестичленные циклы, поэтому в качестве комп-лексобразующих средств обычно используют полидентатные (имеющие несколько донорных атомов), а не мо-нодентатные (имеющие лишь один донорный атом) лиганды. Конкурируя с эндогенными лигандами, комплекс-образующие средства препятствуют связыванию с ними катионов металлов или разрывают уже образовавшиеся связи, предотвращая или нейтрализуя токсическое действие металлов и ускоряя их выведение из организма.

Стабильность хелатного комплекса зависит и от того, какие металл и лиганд его образуют. Например, свинец и ртуть имеют большее сродство к лигандам, содержащим серу и азот, чем к кислородсодержащим лигандам, а кальций — наоборот. Эти различия лежат в основе избирательного действия комплексобразующих средств.

Эффективность комплексобразующего средства зависит от его относительного сродства к токсичному металлу (по сравнению со сродством к эндогенным металлам), распределения комплексобразующего средства и токсичного металла, а также способности препарата усиливать выведение последнего.

Идеальное комплексобразующее средство хорошо растворимо в воде, не подвергается метаболизму, сохраняет комплексобразующую активность при pH, свойственном биологическим жидкостям, легко проникает в места накопления токсичного металла и образует с последним нетоксичные комплексы, которые быстро выводятся. Кроме того, желательно, чтобы препарат обладал низким сродством к кальцию, так как кальций плазмы легко связывается комплексобразующими средствами, что может привести к гипокальциемии даже при высоком сродстве лекарственного средства к токсичным металлам. Главное требование к комплексобразующему средству более высокое, чем у эндогенных лигандов, сродство к токсичным металлам. Из-за большого числа эндогенных лигандов эффективность комплексобразующих средств in vivo гораздо ниже, чем in vitro. Поэтому о целесообразности клинического применения этих препаратов можно судить только по результатам испытаний in vivo.

В первой части данной главы рассмотрены токсические эффекты свинца, ртути, мышьяка, кадмия и радиоактивных тяжелых металлов, а также лечение отравлений этими веществами. Вторая часть главы посвящена химическим свойствам и применению некоторых антидотов тяжелых металлов и мышьяка.

← Предыдущая		Версия 19:47, 9 ноября 2014
Строка 256:		Строка 256:
	*[[Токсические эффекты]]		*[[Токсические эффекты]]
	*[[Лечение отравлений лекарственными средствами]]		*[[Лечение отравлений лекарственными средствами]]
		+	*[[Растительные препараты]]
		+	*[[Отравление свинцом. Лечение]]
		+	*[[Отравление ртутью. Лечение]]
		+	*[[Отравление мышьяком. Лечение]]
		+	*[[Отравление кадмием. Лечение]]
		+	*[[Антидоты]]
		+	*[[Антидоты тяжелых металлов и железа]]
		+	*[[Атмосферные загрязнители воздуха]]
		+	*[[Летучие органические вещества]]

← Предыдущая		Версия 12:03, 31 марта 2014
Строка 55:		Строка 55:

	В основе всех токсикологических испытаний на животных лежат два принципа. Во-первых, правильная оценка эффекта исследуемого вещества у экспериментальных животных позволяет сделать вывод о его токсичности для человека. В расчете на единицу поверхности тела сходные дозы вещества оказывают примерно одинаковое токсическое действие на человека и животных (если рассчитывать дозы на единицу веса, то при сходных дозах токсический эффект у человека выше). Данные токсикологических испытаний используют для подбора доз новых лекарственных средств в клинических испытаниях, а также для установления допустимых концентраций вредных веществ в окружающей среде.		В основе всех токсикологических испытаний на животных лежат два принципа. Во-первых, правильная оценка эффекта исследуемого вещества у экспериментальных животных позволяет сделать вывод о его токсичности для человека. В расчете на единицу поверхности тела сходные дозы вещества оказывают примерно одинаковое токсическое действие на человека и животных (если рассчитывать дозы на единицу веса, то при сходных дозах токсический эффект у человека выше). Данные токсикологических испытаний используют для подбора доз новых лекарственных средств в клинических испытаниях, а также для установления допустимых концентраций вредных веществ в окружающей среде.
−
−	~~Рисунок 4.6. Взаимодействие химических веществ.~~

	Второй принцип состоит в том, что воздействие на животных высокими дозами токсического вещества служит необходимым и надежным методом выявления риска, которому может подвергаться человек при гораздо меньших дозах. В таких исследованиях изучают не выраженность, а частоту развития токсического эффекта (см. выше). Очевидно, что количество участвующих в испытаниях животных, как правило, намного меньше количества людей, которые могут подвергаться воздействию данного вещества. Так, тяжелые токсические эффекты (например, канцерогенные) могут встречаться в 25 ООО случаев из 25 млн, то есть с частотой 0,01%. Для человека такая частота недопустимо высока, однако для выявления подобных эффектов в экспериментальном исследовании должно участвовать не менее 30 ООО животных. Поэтому для того, чтобы оценить риск воздействия вещества в малых дозах, на относительно небольшие группы животных воздействуют высокими дозами. Очевидно, что применяемая в таких случаях экстраполяция не всегда правомочна.		Второй принцип состоит в том, что воздействие на животных высокими дозами токсического вещества служит необходимым и надежным методом выявления риска, которому может подвергаться человек при гораздо меньших дозах. В таких исследованиях изучают не выраженность, а частоту развития токсического эффекта (см. выше). Очевидно, что количество участвующих в испытаниях животных, как правило, намного меньше количества людей, которые могут подвергаться воздействию данного вещества. Так, тяжелые токсические эффекты (например, канцерогенные) могут встречаться в 25 ООО случаев из 25 млн, то есть с частотой 0,01%. Для человека такая частота недопустимо высока, однако для выявления подобных эффектов в экспериментальном исследовании должно участвовать не менее 30 ООО животных. Поэтому для того, чтобы оценить риск воздействия вещества в малых дозах, на относительно небольшие группы животных воздействуют высокими дозами. Очевидно, что применяемая в таких случаях экстраполяция не всегда правомочна.

@@ Строка 28: / Строка 28: @@
 == Факторы токсического действия ==
 LD50 для разных веществ сильно различаются. Для некоторых смертельные дозы составляют доли микрограмма (LD50 для ботулотоксина составляет 10 пг/кг); другие относительно безопасны в дозах, превышающих несколько граммов. Хотя для оценки токсического действия веществ предложен ряд методов (они основаны на определении смертельной дозы), провести границу между токсичными и нетоксичными веществами часто довольно трудно. Парацельс (1493—1541) говорил: «Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства». В рамках токсикологии невозможно разделить вещества на ядовитые и неядовитые, как бы ни хотело этого общество. Задача токсикологии состоит в том, чтобы оценить риск, который представляет то или иное вещество, — а не отнести его к ядовитым или неядовитым. При оценке риска, связанного с применением того или иного вещества в соответствии с рекомендациями производителя, следует учитывать не только прямые токсические эффекты, но и вредное действие, которое может быть опосредовано влиянием на окружающую среду. Малотоксичное вещество при неправильном применении и хранении может принести больше вреда, чем высокотоксичное.
 В настоящее время особую тревогу вызывают вещества, оказавшиеся канцерогенными для экспериментальных животных. Канцерогенность большинства из них для человека не изучена. Органы государственного регулирования разделяют потенциальные канцерогены на три группы, и подходы к оценке связанного с этими веществами риска разные. В отношении пищевых добавок ФДА проявляет особую осторожность, поскольку они касаются огромного числа людей, а никакой существенной пользы не приносят. В отношении лекарственных средств ФДА старается соотнести их риск и пользу. Например, канцерогенный для экспериментальных животных препарат ФДА, скорее всего, не разрешит использовать для лечения легких недугов, но может одобрить его применение для лечения тяжелого заболевания. На самом деле большинство противоопухолевых средств являются химическими канцерогенами.
@@ Строка 41: / Строка 43: @@
 === Непрямое токсическое действие лекарственных средств ===
 Часто лекарственные средства выпускаются в виде именно того вещества, которое и оказывает лечебное действие; оно же, как правило, вызывает и основные побочные эффекты. Вместе с тем токсические эффекты химических веществ (а в случае лекарственных средств — и лечебное действие) могут быть обусловлены их метаболитами или свободными радикалами кислорода.
 '''Токсические метаболиты.''' Токсические эффекты многих веществ обусловлены их метаболитами. Так, токсические метаболиты образуются из большинства фосфор-органических инсектицидов при участии микросомальных ферментов печени. Примером может быть образование из паратиона стабильного метаболита параоксона (рис. 4.2) — ингибитора АХЭ. Некоторые метаболиты химически нестабильны; обычно их называют реакционноспособными промежуточными продуктами. Примером служит метаболит парацетамола N-ацетил-n-бензохинонимин (рис. 4.3) — очень реакционноспособное соединение, реагирующее с глутатионом и другими нуклеофилами. При истощении запасов глутатиона в печени этот метаболит связывается с макромолекулами гепатоцитов, что и вызывает гибель последних. Токсические эффекты паратиона и парацетамола возрастают при повышении активности микросомальных ферментов печени, так как при этом увеличивается и образование активных метаболитов (гл. 1); это наблюдается, в частности, на фоне приема этанола или фенобарбитала.
@@ Строка 48: / Строка 51: @@
 '''Свободные радикалы кислорода.''' Гербицид паракват вызывает тяжелое поражение легких. Его токсическое действие опосредовано свободными радикалами кислорода, образование которых сопряжено с восстановлением молекулы параквата (рис. 4.4).
 == Токсикологические испытания на животных ==

@@ Строка 17: / Строка 17: @@
 === Зависимость эффекта от дозы ===
 Первостепенное значение для токсиколога имеет изучение зависимости эффекта от дозы. Существуют два способа ее отображения (гл. 3, рис. 3.3). Первый — это кривая доза—эффект: она показывает, как зависит от дозы выраженность эффекта. Второй способ заключается в построении характеристической кривой, отражающей зависимость от дозы частоты развития эффекта в изучаемой популяции (или группе экспериментальных животных): при этом учитывают не выраженность эффекта, а только его наличие либо отсутствие (по принципу «все или ничего»). Такие кривые в токсикологии особенно важны; именно их используют для определения LD50 лекарственных средств и прочих химических веществ.
@@ Строка 22: / Строка 23: @@
 LD50 определяют экспериментально. Изучаемое вещество обычно вводят мышам или крысам (через рот или внутрибрюшинно) в нескольких дозах (обычно четырех или пяти), почти смертельных (рис. 4.1, А). Если на вертикальной оси отложить долю погибших животных, а на горизонтальной — дозу в логарифмическом масштабе, то получится характеристическая кривая (она была описана в гл. 3), имеющая S-образную форму. Чтобы превратить ее в прямую (рис. 4.1, Б), единицы на вертикальной оси преобразуют в так называемые пробиты (от англ. probability units — единицы вероятности). Один пробит равен одному стандартному отклонению; пятый пробит принимается равным среднему арифметическому. Таким образом, например, четвертый пробит равен 16-му процентилю (то есть 16-процентной смертности животных), а шестой — 84-му процентилю (соответствует смерти 84% животных). Из точки пересечения полученной прямой с горизонтальной линией, соответствующей пятому пробиту (то есть 50-процентной гибели животных), опускают перпендикуляр. Он и указывает на LD50. Существенна не только LD50, но и наклон полученной прямой. Так, у двух веществ (рис. 4.1, Б) LD50 одинакова (10 мг/кг), однако наклон прямых разный. Поэтому в дозе, равной половине LD50 (5 мг/кг), вещество А вызовет гибель 30% животных, а вещество Б — лишь 5%.
-Рисунок 4.1. Определение LDM. А. Для оценки токсического действия вещества его вводят в нескольких дозах, в том числе заведомо летальных. LD» определяют по точке пересечения кривой смертности с горизонталью, соответствующей 50-про-центной смертности (пунктирная линия). Б. Для удобства вычислений S-образную кривую смертности преобразуют в прямую, используя специальные единицы — пробиты.
+'''''Описание к рисунок 4.1.''' Определение LDM. А. Для оценки токсического действия вещества его вводят в нескольких дозах, в том числе заведомо летальных. LD» определяют по точке пересечения кривой смертности с горизонталью, соответствующей 50-про-центной смертности (пунктирная линия). Б. Для удобства вычислений S-образную кривую смертности преобразуют в прямую, используя специальные единицы — пробиты.''
 К эффектам типа «все или ничего» относится не только смертельный исход. Сходные кривые могут быть построены для любого эффекта, вызываемого химическими веществами (гл. 3).