Антидепрессанты - История изменений

37.214.110.225: /* Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина */

2016-10-16T17:23:24Z

‎Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

37.214.110.225: /* Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина */

2016-10-16T17:18:29Z

‎Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Ars в 18:46, 7 апреля 2015

2015-04-07T18:46:04Z

Ars в 18:41, 7 апреля 2015

2015-04-07T18:41:40Z

Dormiz в 17:49, 2 ноября 2014

2014-11-02T17:49:09Z

Dormiz в 17:37, 20 октября 2014

2014-10-20T17:37:26Z

Nati в 22:51, 19 мая 2014

2014-05-19T22:51:25Z

Внесённые изменения

Nati: /* Механизмы действия антидепрессантов */

2014-05-18T15:25:51Z

‎Механизмы действия антидепрессантов

Nati: /* Химические свойства и структура антидепрессантов = */

2014-05-18T15:25:04Z

‎Химические свойства и структура антидепрессантов =

Nati в 15:24, 18 мая 2014

2014-05-18T15:24:37Z

Внесённые изменения

@@ Строка 81: / Строка 81: @@
 Нефазодон часто относят к SSRI, но у этого препарата более выраженный эффект захвата НЭ. Таким образом, он лучше, чем ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI). Препарат также является мощным антагонистом 5-НТ2А-рецептора, что может лежать в основе его эффектов, улучшающих сон, и низком уровне побочных эффектов, влияющих на либидо.
-Наиболее мощный SSRI — циталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, [[флуоксетин]], сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эскалиталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 час, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
+Наиболее мощный SSRI — циталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, [[флуоксетин]], сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эсциталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 часов, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
 '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Такими эффектами SSRI могут быть тошнота, диарея, бессонница, беспокойство и волнение (из-за действия препаратов на 5-НТ-рецепторы по всему организму). Возможна сексуальная дисфункция, которая может быть менее выражена у нефазодона.

@@ Строка 81: / Строка 81: @@
 Нефазодон часто относят к SSRI, но у этого препарата более выраженный эффект захвата НЭ. Таким образом, он лучше, чем ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI). Препарат также является мощным антагонистом 5-НТ2А-рецептора, что может лежать в основе его эффектов, улучшающих сон, и низком уровне побочных эффектов, влияющих на либидо.
-Наиболее мощный SSRI — диталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, [[флуоксетин]], сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эскалиталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 час, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
+Наиболее мощный SSRI — циталопрам, далее следуют в убывающем порядке пароксетин, [[флуоксетин]], сертралин и флувоксамин. Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) — 7-9 дней. Это означает, что может потребоваться более длительный период, чтобы достичь постоянных стабильных концентраций. Периоды полувыведения других SSRI варьируют от 15 до 24 час. Новые SSRI — эскалиталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 час, и дулоксетин, сочетающий SSRI-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
 '''ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ'''. Такими эффектами SSRI могут быть тошнота, диарея, бессонница, беспокойство и волнение (из-за действия препаратов на 5-НТ-рецепторы по всему организму). Возможна сексуальная дисфункция, которая может быть менее выражена у нефазодона.

@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 {{Шаблон:КлинПодход}}
 == Антидепрессанты ==
+[[Image:PeidgT8.13.jpg|250px|thumb|right|табл. 8.13]]
 Молекулярные [[Механизмы действия лекарственных средств|механизмы действия лекарств]], используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 Молекулярные [[Механизмы действия лекарственных средств|механизмы действия лекарств]], используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.
 Большинство антидепрессантов метаболизируются ферментной системой цитохрома Р-450. Некоторые антидепрессанты, т.е. селективные ингибиторы обратного захвата [[серотонин]]а (SSRI), являются мощными ингибиторами определенных ферментов Р-450. Они могут вступать в [[Фармакокинетика антидепрессантов|фармакокинетические взаимодействия]] с другими классами лекарств, влияющих на Р-450 (табл. 8.13).
@@ Строка 12: / Строка 10: @@
 Применение трициклических антидепрессантов (ТЦА) — эффективная [[Лечение депрессии и тревоги (препараты)|терапия депрессии]], но их побочные эффекты могут влиять на согласие пациентов на их применение.
-Все действия ТЦА связаны с предупреждением обратного захвата 5-НТ и НЭ пресинаптическим окончанием из синаптической щели. Потенциал различных трициклических антидепрессантов для блокирования нейронального обратного захвата различен. Некоторые также блокируют захват [[дофамин]]а. Все ТЦА имеют некоторый аффинитет к гистаминовым, мускариновым рецепторам и к a1, а2-адренорецепторам.
+Все действия ТЦА связаны с предупреждением обратного захвата 5-НТ и НЭ пресинаптическим окончанием из [[Синаптическая передача|синаптической щели]]. Потенциал различных трициклических антидепрессантов для блокирования нейронального обратного захвата различен. Некоторые также блокируют захват [[дофамин]]а. Все ТЦА имеют некоторый аффинитет к гистаминовым, мускариновым рецепторам и к a1, а2-адренорецепторам.
 Передозировка ТЦА относительно опасна из-за сердечных аритмий.
@@ Строка 39: / Строка 37: @@
 Обратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на окончаниях нерва. Транспортер серотонина — член семейства гена нейромедиаторных транспортеров. Транспортеры для серотонина, а также для НЭ, дофамина, глицина и ГАМК, были идентифицированы. Полная структура этих транспортеров содержит белки с 12 доменами мембранного охвата с N-гликолизированными сайтами, которые, вероятно, важны для функции транспортера. Есть соответствие между этими транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотони-нового транспортера происходит прежде всего в серотониновых нервах. Специфичность, с которой этот транспортер экспрессирован в нервных клетках, и селективность, с который он перемещает серотонин через клеточные мембраны, очень важны для функционирования серотонинергических нервов. Следует подчеркнуть, что серотониновый транспортер, как и транспортеры для дофамина и НЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, которые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах. Эти транспортеры ингибируются средствами типа резерпина).
 <table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">

← Предыдущая		Версия 17:49, 2 ноября 2014
Строка 213:		Строка 213:
	*[[Применение антидепрессантов]]		*[[Применение антидепрессантов]]
	*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]		*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]
		+
		+	*[[Лечение депрессии]]
		+	*[[Лечение маниакальных состояний]]
		+	*[[Лечение шизофрении]]
		+	*[[Галлюциногенные наркотики]]
		+	*[[Психофармакология]]
		+	*[[Лечение депрессии и тревоги (препараты)\|Препараты для лечения депрессии и тревоги]]
		+	*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]
		+	*[[Лечение аффективных расстройств]]
		+	*[[Препараты для лечения тревожных состояний]]
		+	*[[Препараты для лечения психозов (нейролептики)]]
		+	*[[Медикаментозное лечение психозов]]
		+	*[[Препараты для лечения маний]]

@@ Строка 2: / Строка 2: @@
 == Антидепрессанты ==
-Молекулярные механизмы действия лекарств, используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.
+Молекулярные [[Механизмы действия лекарственных средств|механизмы действия лекарств]], используемых для лечения [[Депрессия|депрессий]], перечислены в табл. 8.12.
 Таблица 8.12 Механизмы действия лекарств, используемых для лечения депрессии
@@ Строка 35: / Строка 35: @@
 === Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ===
+[[Image:Ph_8_30.jpg|250px|thumb|right|Рис. 8.30]]
-'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. После высвобождения из нервных окончаний серотонин (5-гидрокситриптамин) активизирует различные подтипы [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]] на нервных клетках. Серотонин инактивируется несколькими механизмами. Два первичных механизма — метаболизм моноаминоксидазой до основного неактивного метаболита 5-ГИАК и захват передатчика в серотонинергическое нервное окончание (рис. 8.30). Последнее -часто используемая мишень для антидепрессантов.
+'''МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ'''. После высвобождения из нервных окончаний серотонин (5-гидрокситриптамин) активизирует различные подтипы [[Серотониновые рецепторы|серотониновых рецепторов]] на нервных клетках. Серотонин инактивируется несколькими механизмами. Два первичных механизма — метаболизм моноаминоксидазой до основного неактивного метаболита 5-ГМАК и захват передатчика в серотонинергическое нервное окончание (рис. 8.30). Последнее -часто используемая мишень для антидепрессантов.
 Обратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на окончаниях нерва. Транспортер серотонина — член семейства гена нейромедиаторных транспортеров. Транспортеры для серотонина, а также для НЭ, дофамина, глицина и ГАМК, были идентифицированы. Полная структура этих транспортеров содержит белки с 12 доменами мембранного охвата с N-гликолизированными сайтами, которые, вероятно, важны для функции транспортера. Есть соответствие между этими транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотони-нового транспортера происходит прежде всего в серотониновых нервах. Специфичность, с которой этот транспортер экспрессирован в нервных клетках, и селективность, с который он перемещает серотонин через клеточные мембраны, очень важны для функционирования серотонинергических нервов. Следует подчеркнуть, что серотониновый транспортер, как и транспортеры для дофамина и НЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, которые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах. Эти транспортеры ингибируются средствами типа резерпина).
-<table border="1">
+<table border="1" style="border-collapse:collapse;" cellpadding="3">
 <tr><td>
-<p>Механизм действия</p></td><td>
+<p>'''Механизм действия'''</p></td><td>
-<p>Примеры</p></td></tr>
+<p>'''Примеры'''</p></td></tr>
 <tr><td>
 <p>Неселективные блокаторы обратного захвата моноаминов</p></td><td>
@@ Строка 93: / Строка 93: @@
 === Норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант ===
-Миртазапин — единственный препарат в классе норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA), его фармакология уникальна. Миртазапин увеличивает нор-адренергическую передачу, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, что приводит к увеличению высвобождения норэпинефрина. Кроме того, он усиливает нейрональную активность 5-НТ, действуя на норадренергические а2-гетеро-рецепторы на серотонинергических нейрональных клетках, что увеличивает синаптический серотонин. Препарат является антагонистом 5-НТ2А- и 5-НТ3-рецепторов, имеет аффинитет к мускариновым рецепторам (более выраженный, чем у венлафаксина), а также относительно высокое сродство к Н1 рецепторам. Таким образом, миртазапин реже вызывает тошноту, головную боль и беспокойство, чем «чистый» SSRI, т.к. блокирует 5-НТ-рецепторы, обусловливающие эти побочные эффекты. Однако, вероятно, из-за антагонизма с Hj-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть увеличение аппетита и массы тела, сонливость и угнетение. Эти побочные эффекты встречаются у 14-37% пациентов, которые получают терапию миртазапином.
+Миртазапин — единственный препарат в классе норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (NaSSA), его фармакология уникальна. Миртазапин увеличивает нор-адренергическую передачу, блокируя пресинаптические а2-адренорецепторы, что приводит к увеличению высвобождения норэпинефрина. Кроме того, он усиливает нейрональную активность 5-НТ, действуя на норадренергические а2-гетеро-рецепторы на серотонинергических нейрональных клетках, что увеличивает синаптический серотонин. Препарат является антагонистом 5-НТ2А- и 5-НТ3-рецепторов, имеет аффинитет к мускариновым рецепторам (более выраженный, чем у венлафаксина), а также относительно высокое сродство к Н1 рецепторам. Таким образом, миртазапин реже вызывает тошноту, головную боль и беспокойство, чем «чистый» SSRI, т.к. блокирует 5-НТ-рецепторы, обусловливающие эти побочные эффекты. Однако, вероятно, из-за антагонизма с H1-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть увеличение аппетита и массы тела, сонливость и угнетение. Эти побочные эффекты встречаются у 14-37% пациентов, которые получают терапию миртазапином.
 === Селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина ===
@@ Строка 155: / Строка 155: @@
 Неблагоприятные эффекты моклобемида: бессонница, тошнота, волнение и заторможенность. Препарат взаимодействует с циметидином, мепери-дином и SSRI. Моклобемид нужно использовать с осторожностью с ТЦА, поскольку эти комбинации могут привести к «сырной реакции».
-'''Депрессию обычно лечат антидепрессантом'''
+'''Выбор антидепрессанта''' зависит от:
 *клинических характеристик болезни пациента;

@@ Строка 60: / Строка 60: @@
 Наконец, продолжительное лечение ингибиторами обратного захвата серотонина (как и ингибиторами обратного захвата норадреналина) запускает ряд отсроченных механизмов. К этим механизмам относится непрямое усиление адренергической передачи посредством ослабления тонических тормозных влияний, опосредованных активацией 5-НТ2А-гетерорецепторов. Наконец, и те, и другие препараты вызывают сходные изменения на клеточном, втом числе ядерном, уровне. Они включают увеличение образования цАМФ, белка CREB и мозгового нейротрофического фактора (Azmitia and Whitaker-Az-mitia, 1995; Hyman and Nestler, 1996).
-'''''Описание к рис. 9.1.''' Точки приложения антидепрессантов. А. В расширениях, расположенных по ходу конечных разветвлений адренергических волокон, идущих из ствола в передний мозг, тирозингидроксипаза окисляет тирозин до ДОФА. Последний декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием дофамина. Дофамин сохраняется в пузырьках, где его боковая цепь окисляется дофамин-р-монооксигеназой (дофамин-Р-гидроксилазой) с образованием норадреналина. Вход в волокно Са2 в ответ на деполяризацию приводит к высвобождению норадреналина (этот механизм подавляется литием). Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими а- и р-адрено-рецепторами, а также с пресинаптическими а2-ауторецепторами. Активация последних приводит к подавлению высвобождения норадреналина, преимущественно посредством уменьшения кальциевого и усиления калиевого тока. Инактивация норадреналина осуществляется в основном путем его активного транспорта (обратного захвата) в преси-наптические окончания (этот транспорт подавляется большинством трициклических антидепрессантов и психостимуляторов) с последующим дезаминированием митохондриальной МАО (блокируемой ингибиторами МАО). Подавление трициклическими антидепрессантами обратного захвата норадреналина первоначально приводит к опосредованному а2-ауторецепторами снижению электрической и метаболической активности пресинаптических нейронов и уменьшению высвобождения норадреналина. Однако постепенно а2-аугорецепторы десенситизируются, и активность пресинаптических нейронов возвращается к прежнему уровню. Постсинаптические p-адренорецепторы посредством белков Gs активируют аденилатциклазу, превращающую АМФ в цАМФ. Стимуляция ai-адренореиепторов (и прочих адренорецепторов) посредством других G-белков приводит к активации фосфолипазы С, превращающей ФИФ2в ИФ3и ДАГ; это, в свою очередь, влияет на внутриклеточные потоки Са2+ и активность протеинкиназ. Постсинаптические p-адренорецепторы, в отличие от а,-адренорецепторов, подвержены десенситизации. Б. Действие ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на серотонинергические нейроны сходно (подробнее см. в тексте, а также в гл. 11 и 12). Серотонин синтезируется из L-триптофанатриптофангидроксилазой (это лимитирующая реакция синтеза серотонина). Продукт этой реакции 5-гидрокситриптофан дезаминируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием серотонина (5-гидрокситриптамина). Выделяемый нервными окончаниями серотонин взаимодействует с большим числом различных постсинаптических рецепторов, которые в настоящее время разделяют на типы 1 —7. Это приводит в действие разнообразные механизмы, включающие активацию ряда фосфолипаз и циклаз. Ингибирующие серотони-новые ауторецепторы включают подтипы 5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7, располагающиеся на телах и дендритах серотонинергических нейронов, а также 5-HT,D-рецепторы на окончаниях аксонов. Эти рецепторы, вероятно, десенситизируются на фоне длительного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Адренергическая и серотони-нергическая системы взаимодействуют, отчасти путем взаимных гетерорецепторных механизмов (на серотонинергических нейронах расположены ингибирующие а2-рецепто-ры, а на адренергических нейронах — ингибирующие 5-HT)D- и 5-НТм-рецепторы). АР — адренорецептор, АЦ — аденилатциклаза, ДрМ^-дофамин-р-монооксигеназа, ДАщ-дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ИОЗС — ингибиторы обратного захвата серотонина, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, НА — норадреналин, ПС —психостимуляторы, ТГ — тирозингидроксилаза, ТФГ — триптофангидроксилаза, ТЦА — трициклические антидепрессанты, ФЛС — фосфолипа-за С, 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин).''
+'''''Описание к рис. 19.1.''' Точки приложения антидепрессантов. А. В расширениях, расположенных по ходу конечных разветвлений адренергических волокон, идущих из ствола в передний мозг, тирозингидроксипаза окисляет тирозин до ДОФА. Последний декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием дофамина. Дофамин сохраняется в пузырьках, где его боковая цепь окисляется дофамин-р-монооксигеназой (дофамин-Р-гидроксилазой) с образованием норадреналина. Вход в волокно Са2 в ответ на деполяризацию приводит к высвобождению норадреналина (этот механизм подавляется литием). Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими а- и р-адрено-рецепторами, а также с пресинаптическими а2-ауторецепторами. Активация последних приводит к подавлению высвобождения норадреналина, преимущественно посредством уменьшения кальциевого и усиления калиевого тока. Инактивация норадреналина осуществляется в основном путем его активного транспорта (обратного захвата) в преси-наптические окончания (этот транспорт подавляется большинством трициклических антидепрессантов и психостимуляторов) с последующим дезаминированием митохондриальной МАО (блокируемой ингибиторами МАО). Подавление трициклическими антидепрессантами обратного захвата норадреналина первоначально приводит к опосредованному а2-ауторецепторами снижению электрической и метаболической активности пресинаптических нейронов и уменьшению высвобождения норадреналина. Однако постепенно а2-аугорецепторы десенситизируются, и активность пресинаптических нейронов возвращается к прежнему уровню. Постсинаптические p-адренорецепторы посредством белков Gs активируют аденилатциклазу, превращающую АМФ в цАМФ. Стимуляция ai-адренореиепторов (и прочих адренорецепторов) посредством других G-белков приводит к активации фосфолипазы С, превращающей ФИФ2в ИФ3и ДАГ; это, в свою очередь, влияет на внутриклеточные потоки Са2+ и активность протеинкиназ. Постсинаптические p-адренорецепторы, в отличие от а,-адренорецепторов, подвержены десенситизации. Б. Действие ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов на серотонинергические нейроны сходно (подробнее см. в тексте, а также в гл. 11 и 12). Серотонин синтезируется из L-триптофанатриптофангидроксилазой (это лимитирующая реакция синтеза серотонина). Продукт этой реакции 5-гидрокситриптофан дезаминируется декарбоксилазой ароматических L-аминокислот с образованием серотонина (5-гидрокситриптамина). Выделяемый нервными окончаниями серотонин взаимодействует с большим числом различных постсинаптических рецепторов, которые в настоящее время разделяют на типы 1 —7. Это приводит в действие разнообразные механизмы, включающие активацию ряда фосфолипаз и циклаз. Ингибирующие серотони-новые ауторецепторы включают подтипы 5-НТ,А и, возможно, 5-НТ7, располагающиеся на телах и дендритах серотонинергических нейронов, а также 5-HT,D-рецепторы на окончаниях аксонов. Эти рецепторы, вероятно, десенситизируются на фоне длительного лечения ингибиторами обратного захвата серотонина. Адренергическая и серотони-нергическая системы взаимодействуют, отчасти путем взаимных гетерорецепторных механизмов (на серотонинергических нейронах расположены ингибирующие а2-рецепто-ры, а на адренергических нейронах — ингибирующие 5-HT)D- и 5-НТм-рецепторы). АР — адренорецептор, АЦ — аденилатциклаза, ДрМ^-дофамин-р-монооксигеназа, ДАщ-дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ИОЗС — ингибиторы обратного захвата серотонина, ИФ — инозитолфосфат, ИФ2 — инозитолдифосфат, НА — норадреналин, ПС —психостимуляторы, ТГ — тирозингидроксилаза, ТФГ — триптофангидроксилаза, ТЦА — трициклические антидепрессанты, ФЛС — фосфолипа-за С, 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин).''
 === Другие механизмы действия ===

@@ Строка 21: / Строка 21: @@
 Masand and Gupta, 1999; Tollefson and Rosenbaum, 1998; Wong and Bymaster, 1995). Зимелидин вскоре был снят с производства, поскольку вызывал лихорадку и синдром Гийена—Барре Таким образом, флуоксетин и флувоксамин стали первыми ингибиторами обратного захвата серотонина, нашедшими широкое применение. Разработка этих препаратов шла параллельно с разработкой избирательных ингибиторов обратного захвата норадреналина и средств, одновременно подавляющих обратный захват обоих медиаторов.
-== [[Химические свойства и структура антидепрессантов]] ===
+== [[Химические свойства и структура антидепрессантов]] ==
 '''Трициклические антидепрессанты'''. Поиск соединений, химически родственных имипрамину, привел к созданию многочисленных его аналогов. Кроме дибензазепинов, к которым помимо самого имипрамина относятся его производное и главный метаболит дезипрамин (вторичный амин) и кпомипрамин (3-хлоримипрамин), сюда входят амитриптилин и его N-деметилированный метаболит нортриптилин (дибензоциклогептадиеновые производные), а также доксепин (дибензоксепиновое производное) и протриптилин (дибензоциклогептатриеновое производное). Другие структурно сходные соединения — тримипрамин (производное дибензазепина, лишь в небольшой степени влияющее на транспорт аминов), мапротилин (содержащий дополнительный этиленовый мостик, пересекающий центральное шестичленное кольцо) и амоксапин (пиперазинилдибензоксазепиновое производное, обладающее кроме антидепрессивного еще и антипсихотическим действием). Поскольку основной частью молекул всех этих соединений является трициклическая структура, а их фармакологические (подавление обратного захвата норадреналина) и клинические (антидепрессивный и анксиолитический эффект) свойства сходны, они получили название «трициклические антидепрессанты». Их структура и некоторые другие характеристики представлены в табл. 19.1.
@@ Строка 29: / Строка 29: @@
 '''Ингибиторы МАО'''. Первыми ингибиторами МАО, предназначенными для лечения депрессии, были производные гепатотоксичного вещества гидразина. К таким препаратам относятся фенелзин (гидразиновый аналог субстрата МАО фенилэтиламина) и изокарбоксазид — соединение с гидразидной связью, возможно, превращающееся в организме в гидразин, что приводит к длительному ингибированию МАО. В последующем было обнаружено, что не родственные гидразину соединения также могут быть сильнодействующими ингибиторами МАО. Некоторые из этих соединений по химической структуре напоминают амфетамин; они были синтезированы в попытке получить сильнодействующие психостимуляторы. Так, транилцтромин был создан путем циклизации боковой цепи амфетамина. Он вызывает длительное подавление активности МАО, не образуя при этом ковалентных связей с молекулой фермента. Селегилин и некоторые экспериментальные ингибиторы МАО -пропиниламины, содержащие реакционноспособную тройную связь, необратимо взаимодействующую с флавиновой простетической группой МАО (Cesura and Pletscher, 1992). Обратимые ингибиторы МАО включают брофаромин (производное пиперидилбензофурана), моклобемид (производное морфолиноэтилбензамида) и толоксатон (производное оксазолидинона).
 == [[Механизмы действия антидепрессантов]] ==
 [[Image:Gud_tab_19_2.jpg|300px|thumb|right|Таблица 19.2. Активность антидепрессантов в отношении переносчиков моноаминов ]]
@@ Строка 81: / Строка 80: @@
 Ингибиторы МАО, использующиеся в клинической практике, включая соединения с гидразиновой группой (фенелзин, изокарбоксазид) и ацетиленовой (тройной) связью (паргилин, клоргилин, селегилин), окисляются МАО с образованием активных метаболитов и затем специфически и необратимо связываются с флавиновой простетической группой (Krishnan, 1998). Так, действие транилципромина (производного циклопропиламина), по-видимому, включает образование под действием МАО активного иминового метаболита и его взаимодействие с сульфгидрильной группой в активном центре фермента. Максимальное снижение активности МАО обычно наблюдается уже через несколько дней после начала приема ингибиторов МАО, в то время как антидепрессивный эффект, как и в случае большинства других антидепрессантов, развивается лишь через несколько недель. Улучшение самочувствия, видимо, наступает при подавлении активности МАО В тромбоцитов по меньшей мере на 85% (Robinson et al., 1978). Эта закономерность наиболее четко доказана в отношении фенелзина. Она служит доводом в пользу применения высоких доз ингибиторов МАО для достижения максимального терапевтического эффекта.
 Поскольку все использующиеся в настоящее время ингибиторы МАО (за исключением моклобемида) действуют необратимо, для восполнения запасов фермента и возвращения метаболизма аминов к исходному уровню после отмены препарата требуется до 2 нед (Singer et al., 1979). Тем не менее наилучший эффект достигается при ежедневном приеме препарата. Обычно считается, что антидепрессивное действие ингибиторов МАО связано с повышением концентрации медиаторов-моноаминов в синапсах ЦНС и симпатической нервной системы, однако эта точка зрения не доказана. Как уже говорилось, ингибирование МАО происходит быстро, но антидепрессивный эффект обычно развивается в течение нескольких недель. Причины этого не ясны. Возможно, для терапевтического эффекта необходимо развитие тех же вторичных компенсаторных процессов, которые были описаны в отношении трициклических антидепрессантов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности снижение плотности а2- и β-адренорецепторов (Murphy et al., 1987).
 == [[Экспериментальные исследования новых антидепрессантов]] ==