Антиметаболиты - История изменений

Monv в 14:18, 2 апреля 2015

2015-04-02T14:18:33Z

Внесённые изменения

Zabava: /* Аналоги пуринов */

2013-09-05T13:57:08Z

‎Аналоги пуринов

Zabava: /* Аналоги пиримидинов */

2013-09-05T13:53:38Z

‎Аналоги пиримидинов

Zabava: /* Антагонисты фолиевой кислоты */

2013-09-05T13:49:41Z

‎Антагонисты фолиевой кислоты

Febor в 15:26, 21 августа 2013

2013-08-21T15:26:16Z

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Антиметаболиты == == Антагонисты фолиевой кислоты == Антагонисты фолиевой к…»

2013-08-21T15:17:34Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Антиметаболиты == == Антагонисты фолиевой кислоты == Антагонисты фолиевой к…»

Внесённые изменения

@@ Строка 173: / Строка 173: @@
 '''Структурно-функциональная зависимо'''сть. Меркаптопурин и тиогуанин, с успехом применяемые при лейкозах, — это аналоги соответственно гипоксантина и гуанина, у которых кислород кетогруппы в положении 6 пуринового кольца заменен на серу При замене кислорода на хлор или селен также получаются вещества, обладающие противоопухолевым действием. Таким  же действием обладают и соединения тиопуринов с рибозой или 2'-дезоксирибозой. Эти аналоги нуклеозидов легко гидролизуются пуриннуклеозидфосфорилазой, активность которой повышена во многих опухолях, высвобождая меркаптопурин и тиогуанин. Все аналоги пуриновых оснований и нуклеозидов (за некоторым важным исключением) нуждаются в активации путем превращения в нуклеотиды.
-Значительные усилия были направлены на получение производных этих препаратов с более избирательным действием и широким терапевтическим диапазоном. Азатиоприн (рис. 52.11),S-имидазолильное производное меркаптопурина, менее подвержен инактивации путем S-метилирования, неферментатив-ного окисления или превращения в тиомочевую кислоту под действием ксантиноксндазы. В тканях он медленно, вероятно, без участия ферментов, реагирует с тиолами (в частности, глу-татионом), высвобождая меркаптопурин. Азатиоприн — более активный иммунодепрессант, чем меркаптопурин (Elion, 1967).
+Значительные усилия были направлены на получение производных этих препаратов с более избирательным действием и широким терапевтическим диапазоном. Азатиоприн (рис. 52.11),S-имидазолильное производное меркаптопурина, менее подвержен инактивации путем S-метилирования, неферментатив-ного окисления или превращения в тиомочевую кислоту под действием ксантиноксндазы. В тканях он медленно, вероятно, без участия ферментов, реагирует с тиолами (в частности, глу-татионом), высвобождая меркаптопурин. Азатиоприн — более активный иммунодепрессант, чем меркаптопурин (Elion, 1967).[[Image:Gm52_11.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.11. Аденозин и аналоги пуринов.]]
 Большим шагом вперед стало открытие ингибиторов аденозиндезаминазы — пентостатина (К = 2,5 пмоль/л) и эритрогид-роксинониладенина К=2 нмоль/л). Пентостатин (2'-дезоксико-формицин) вырабатывается Streptomyces antibioticus (рис. 52.11).
@@ Строка 243: / Строка 241: @@
 Флударабин (9-Р-В-арабинофуранозил-2-фтораденин,2-фторарабинозиладенин) — фторированный аналог противовирусного средства видарабина, устойчивый к дезаминированию. Обычно применяется фосфат флудараби-на. Флударабин активен при хроническом лимфолейкозе и лимфомах низкой степени злокачественности (Са-labresi et al., 1993; Chabner et al., 2001; Zinzani et al., 2000; Nagleret al., 2000; Petrus et al., 2000). В крови мембранная 5'-нуклеотидаза быстро дефосфорилирует препарат, а в клетках он снова фосфорилируется дезоксицитидинки-назой, превращаясь в активный метаболит — флудара-бинтрифосфат. Последний ингибирует ДНК-полимеразы, праймазу, лигазы и рибонуклеотидредуктазу, а также встраивается в ДНК и РНК (Brockman et al., 1980). В составе ДНК флударабин препятствует удлинению цепи (Kamiyaetal., 1996), а в составе РНК нарушает ее процессинг и функции, в том числе трансляцию мРНК (Plunkett and Gandhi, 1992). Важную роль может играть активация апоптоза (Huang et al., 1995), что объясняет эффективность флудараби на при медленно текущих лимфопроли-феративных заболеваниях, когда лишь небольшая часть опухолевых клеток находится в периоде S (Dighiero, 1996). Механизм цитотоксического действия флударабина подробно не изучен, основную роль, очевидно, играют прекращение репликации и активация апоптоза (Sandoval et al., 1996).
-Структурные формулы флударабина и близкого по структуре кладрибина следующие:
+Структурные формулы флударабина и близкого по структуре кладрибина следующие:[[Image:Gm1091.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы флударабина и близкого по структуре кладрибина]]
 '''Фармакокинетика'''. Флударабин вводят в/в, в крови он быстро дефосфорилируется. Его конечный Т(/2 составляет около 10 ч. Основная часть флударабина выводится почками, причем около 23% — в неизмененном виде, так как он достаточно устойчив к дезаминированию.

@@ Строка 61: / Строка 61: @@
 Это неоднородная группа противоопухолевых препаратов (рис. 52.8), которые благодаря сходству с естественными метаболитами ингибируют синтез пиримидиновых нуклеотидов или нарушают образование и функции нуклеиновых кислот. Так, аналоги дезоксицитидина блокируют синтез ДНК, а аналог урацила фторурацил нарушает синтез дТМФ, а также процессинг и функции РНК. Аналоги пиримидинов используются при различных болезнях, включая злокачественные новообразования, псориаз и инфекции, вызванные грибами и ДНК-содержащими вирусами. Знание путей активации и метаболизма этих препаратов помогает в разработке схем полихимиотерапии, в которых разные препараты усиливают действие друг друга.
-'''Механизм действия'''. Наиболее полно изучены аналоги пиримидинов, содержащие галоген у атома С-5, — фторурацил, флоксуридин и противовирусное средство идоксуридин (5-йододезокси-уридин, гл. 50). Фтор по атомному радиусу близок к водороду, тогда как более крупные атомы брома и йода соответствуют метальной группе. В связи с этим идоксуридин выступает как аналог тимидина, и его действие связано с фосфорилированием и включением в ДНК вместо дезокси-ТТФ. Фторурацил же благодаря небольшому размеру атома фтора по биохимическим свойствам напоминает урацил, однако связь С—F намного прочнее связи С—H, что препятствует замещению фтора метильной группой под действием тимидилатсинтазы. Вместо этого метаболит фторурацила фтордезокси-УМФ прочно связывается с тимидилатсинтазой и ее коферментом 5,10-метилен-ТГФК, ингибируя этот фермент. Таким образом, замещение водорода атомом галогена подходящего размера позволяет получать соединения, которые за счет структурного сходства с естественными нуклеотидами вступают в свойственные пиримидинам реакции, но при этом нарушают ряд важных метаболических процессов.
+'''Механизм действия'''. Наиболее полно изучены аналоги пиримидинов, содержащие галоген у атома С-5, — фторурацил, флоксуридин и противовирусное средство идоксуридин (5-йододезокси-уридин, гл. 50). Фтор по атомному радиусу близок к водороду, тогда как более крупные атомы брома и йода соответствуют метальной группе. В связи с этим идоксуридин выступает как аналог тимидина, и его действие связано с фосфорилированием и включением в ДНК вместо дезокси-ТТФ. Фторурацил же благодаря небольшому размеру атома фтора по биохимическим свойствам напоминает урацил, однако связь С—F намного прочнее связи С—H, что препятствует замещению фтора метильной группой под действием тимидилатсинтазы. Вместо этого метаболит фторурацила фтордезокси-УМФ прочно связывается с тимидилатсинтазой и ее коферментом 5,10-метилен-ТГФК, ингибируя этот фермент. Таким образом, замещение водорода атомом галогена подходящего размера позволяет получать соединения, которые за счет структурного сходства с естественными нуклеотидами вступают в свойственные пиримидинам реакции, но при этом нарушают ряд важных метаболических процессов.[[Image:Gm52_8.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.8. Аналоги пиримидинов.]]
 Среди производных фторурацила наибольшее значение имеет капецитабин (М-4-пентоксикарбонил-5'-дезоксифторцитидин), активный при раке молочной железы и толстой кишки. Препарат принимают внутрь. В печени, других тканях и в опухоли он под действием карбоксилэстераз превращается в 5'-дез-оксифторцитидин. Далее цитидиндезаминаза переводит последний в 5'-дезоксифторуридин. На следующем этапе тимидин-фосфорилаза отщепляет 5'-дезоксирибозу, и в результате внутри клетки образуется фторурацил. К капецитабину особенно чувствительны опухоли с повышенной активностью тимидин-фосфорилазы (Ishikawa et al., 1998).
@@ Строка 76: / Строка 74: @@
 фторурацила с фосфорибозилпирофосфатом, катализируемой оротатфосфорибозилтрансферазой, фтор-УМФ образуется в одну стадию. Далее последний может претерпевать другие изменения, в том числе встраиваться в РНК. Однако ключевую роль для цитотоксического действия играют превращение фтор-УМф во фтор-УДФ, восстановление фтор-УДФ рибонуклеозидци-фосфатредуктазой до фтордезокси-УДФ и последующее дефосфорилирование до фтордезокси-УМФ — мощного ингибитора тимидилатсинтазы. Последний может образовываться и в две стадии, когда тимидинфосфорилаза превращает фторурацил во фтордезоксиуридин, который с помощью тимидинкиназы превращается во фтордезокси-УМФ. Часть этих метаболических путей можно обойти путем использования флоксуридина (фтор-дезоксиуридина), из которого под действием тимидинкиназы сразу образуется фтордезокси-УМФ.
-Фтордезокси-УМФ образует ковалентные связи с тимидилатсинтазой и 5,10-метилен-ТГФК (рис. 52.10). Этот тройной комплекс напоминает переходный комплекс, возникающий при превращении дезокси-УМФ в дезокси-ТМФ: в норме на следующем этапе метиленовая группа переносится с восстановленного фолата на дезокси-УМФ и комплекс распадается, однако в случае фтордезокси-УМФ связь между атомами С и F слишком прочная и переноса не происходит, что ведет к стойкому ингибированию фермента (Santi et al., 1974). Ингибирование тимидилатсинтазы истощает запасы дезокси-ТТФ, необходимого для синтеза ДНК.
+Фтордезокси-УМФ образует ковалентные связи с тимидилатсинтазой и 5,10-метилен-ТГФК (рис. 52.10). Этот тройной комплекс напоминает переходный комплекс, возникающий при превращении дезокси-УМФ в дезокси-ТМФ: в норме на следующем этапе метиленовая группа переносится с восстановленного фолата на дезокси-УМФ и комплекс распадается, однако в случае фтордезокси-УМФ связь между атомами С и F слишком прочная и переноса не происходит, что ведет к стойкому ингибированию фермента (Santi et al., 1974). Ингибирование тимидилатсинтазы истощает запасы дезокси-ТТФ, необходимого для синтеза ДНК.[[Image:Gm52_9.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.9. Активация фторурацила и фтордезоксиуридина (флоксуридина).]]
-Рисунок 52.9. Активация фторурацила и фтордезоксиуридина (флоксуридина).
+Кроме того, фторурацил встраивается в РНК и ДНК. В присутствии фторурацила в клетках на фоне дефицита дезокси-ТТФ в Д Н К вместо последнего включаются фтордезокси-УТФ и дезокси-УТФ — субстрат тимидилатсинтазы, накапливающийся при ее ингибировании. Насколько такое нарушение структуры ДНК опасно для клетки — не ясно (Canman et al., 1993). Предполагается, что оно активирует эксцизионную репарацию, в результате чего могут возникать разрывы цепей ДНК, поскольку для репарации нужен дезокси-ТТФ, а его запасы истощены из-за ингибирования тимидилатсинтазы (Mauro et al., 1993). встраивание фторурацила в РНК также поражает клетку — за счет нарушения как процессинга РНК, так и трансляции (Armstrong, 1989; Danenberg et al., 1990).[[Image:Gm52_10.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.10. Точка приложения фтордезокси-УМФ.]]
 Описаны различные механизмы устойчивости к фторурацилу и флоксуридину, включая прекращение синтеза или снижение активности ферментов, необходимых для активации фторурацила, снижение активности цитидилаткиназы (что препятствует его включению в РНК), амплификацию гена тимидилатсинтазы (Washtein, 1982) и изменение ее структуры со снижением сродства к фтордезокси-У МФ (Barbour et al., 1990). Согласно экспериментальным и клиническим исследованиям, активность фторурацила возрастает при низком уровне тимидинфосфорилазы и дигидропиримидиндегидрогеназы, участвующих в его катаболизме, а также тимидилатсинтазы, его фермента-мишени (van Т riest et al., 2000). Показано, что уровень тимидилатсинтазы подвержен тонкой саморегуляции по принципу обратной связи: фермент связывается со своей мРНК и препятствует трансляции. Благодаря этому активность тимидилатсинтазы быстро меняется в зависимости от потребностей клетки в разные периоды клеточного цикла. Описанный механизм может играть важную роль в быстрой выработке устойчивости к фторурацилу (Chu et al., 1991; Swain et al., 1989). В некоторых опухолевых клетках снижена концентрация 5,10-метилен-ТГФК, из-за чего не образуются тройные ингибирующие комплексы между ней, фтордезокси-У МФ и тимидилатсинтазой. Как показывают экспериментальные и клинические данные, добавление экзогенного восстановленного фолата в виде фолината кальция способствует возникновению этих комплексов и повышает эффективность фторурацила (Ullman et al., 1978; Grogan et al., 1993).

@@ Строка 14: / Строка 14: @@
 Антагонисты фолиевой кислоты в первую очередь ингибируют дигидрофолатредуктазу (рис. 52.5). Это уменьшает запасы восстановленных фолатов, необходимых для синтеза дТМФ и пуринов, и вызывает накопление полиглутаматов дигидрофо-лиевой кислоты, которые вместе с полиглутаматами метотрексата напрямую ингибируют зависимые от восстановленных фолатов ферменты синтеза пуринов и тимидилатсинтазу (рис. 52.5); в результате клетка погибает (Allegra et al., 1986, 1987b; Mes-smann and Allegra, 2001). Получены препараты с неодинаковым сродством к дигидрофолатредуктазе разных видов живых организмов; некоторые из препаратов почти не действуют на человеческий фермент, однако активны в отношении бактерий (триметоприм; гл. 44) или простейших (пириметамин; гл. 40). В то же время метотрексат токсичен для всех исследованных видов. С помощью кристаллографии взаимодействие метотрексата и его аналогов с дигидрофолатредуктазой разных видов изучено на уровне отдельных атомов (Matthews et al., 1985; Stone and Morrison, 1986; Kraut and Matthews, 1987; Schweitzer et al., 1989; Bystroffand Kraut, 1991; Blakley and Sorrentino, 1998).
-Будучи полярными соединениями, фолиевая кислота и многие ее антагонисты гидрофильны и плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а в клетки попадают с помощью белков-переносчиков (Elwoodj 1989; Dixon et al., 1994). У млекопитающих описаны две системы транспорта фолатов; 1) фолатсвязываюший белок с высоким сродством к фолиевой кислоте. но низким сродством к метотрексату и его аналогам (El-wood. 1989) и 2) переносчик восстановленных фолатов — основной путь переноса метотрексата, ралтитрекседа и большинства других антагонистов фолиевой кислоты (Westerhof et al 1995). В клетке фолилполиглутаматсинтаза превращает эти вещества из моноглутаматов в пол иглутаматы (Cichowicz and Shane, 1987); к метотрексату может присоединяться до 6 остатков глутаминовой кислоты. Клеточная мембрана почти непроницаема для полиглутаматов, поэтому метотрексат накапливается и долгое время сохраняется в опухоли и нормальных тканях, например печени. По сравнению с моноглутаматами полиглутаматы фолиевой кислоты и ее антагонистов имеют намного большее сродство к ферментам синтеза пуринов и тимидилатсин-тазе, но не к дигид рофолатредуктазе.
+Будучи полярными соединениями, фолиевая кислота и многие ее антагонисты гидрофильны и плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, а в клетки попадают с помощью белков-переносчиков (Elwoodj 1989; Dixon et al., 1994). У млекопитающих описаны две системы транспорта фолатов; 1) фолатсвязываюший белок с высоким сродством к фолиевой кислоте. но низким сродством к метотрексату и его аналогам (El-wood. 1989) и 2) переносчик восстановленных фолатов — основной путь переноса метотрексата, ралтитрекседа и большинства других антагонистов фолиевой кислоты (Westerhof et al 1995). В клетке фолилполиглутаматсинтаза превращает эти вещества из моноглутаматов в пол иглутаматы (Cichowicz and Shane, 1987); к метотрексату может присоединяться до 6 остатков глутаминовой кислоты. Клеточная мембрана почти непроницаема для полиглутаматов, поэтому метотрексат накапливается и долгое время сохраняется в опухоли и нормальных тканях, например печени. По сравнению с моноглутаматами полиглутаматы фолиевой кислоты и ее антагонистов имеют намного большее сродство к ферментам синтеза пуринов и тимидилатсин-тазе, но не к дигид рофолатредуктазе.[[Image:Gm52_5.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.5. Точки приложения метотрексата и его полиглута-матных производных.]]
 Получены новые антагонисты фолиевой кислоты с более избирательным сродством к системам транспорта фолатов. Например, мощный ингибитор дигидрофолатредуктазы эдатрек-сат (10-этил-10-деазааминоптерин) проникает в опухолевые клетки лучше, чем в здоровые; этот препарат сейчас проходит клинические испытания (Grant et al., 1993). Чтобы обойти системы транспорта фолатов и облегчить проникновение в ЦНС были синтезированы липофильные антагонисты фолиевой кислоты. Одним из первых препаратов этой группы стал тримет-рексат (рис. 52.6). Он обладает умеренной противоопухолевой активностью (в сочетании с фолинатом кальция для уменьшения токсичности), однако оказался эффективным при пневмоцистной пневмонии (Allegra et al., 1987а).
@@ Строка 26: / Строка 24: @@
 Как большинство антиметаболитов, метотрексат лишь отчасти избирателен в отношении опухолевых клеток и поражает также быстро пролиферирующие нормальные клетки, в том числе костного мозга и слизистой ЖКТ. Антагонисты фолиевой кислоты действуют в периоде S и наиболее активны в отношении клеток, находящихся в логарифмической фазе роста.
-'''Механизмы устойчивости'''. На экспериментальных моделях были воспроизведены многочисленные механизмы приобретения устойчивости к метотрексату (рис. 52.7) на всех этапах его действия: 1) нарушение транспорта препарата в клетки (Assaraf and Schimke, 1987; Trippett et al., 1992), 2) мутации гена DHFR, кодирующего дигидрофолатредуктазу, которые снижают ее сродство к метотрексату (Srimatkandada et al., 1989), 3) повышение концентрации дигидрофолатредуктазы путем амплификации или усиления экспрессии гена pHFR (Pauletti et al., 1990; Mat-herley et al., 1997), 4) нарушение синтеза полиглутаматов метотрексата (Li et al., 1992), 5) снижение активности тимидилатсинтазы (Curt etal., 1985). Через 24 ч после лечения метотрексатом в лейкозных клетках повышается уровень дигидрофолатредуктазы, вероятно, за счет усиления ее синтеза. Показано, что этот процесс саморегулируется на уровне мРНК: свободный фермент связывается со своей мРНК, блокируя трансляцию, а при добавлении метотрексата трансляция возобновляется (Chu et al., 1993). Длительное лечение ведет к отбору опухолевых клеток с резко повышенной активностью дигидрофолатредукгазы. Они содержат множество копий гена DHFR в двойных микрохромосомах, в равномерно окрашиваемых участках обычных хромосом или во внехромосомных структурах (так называемых амплисомах). Амплификация гена как механизм устойчивости к противоопухолевым препаратам впервые описана применительно к метотрексату (Schimke et al., 1978), в дальнейшем аналогичный механизм был обнаружен для ряда других препаратов, включая фторурацил и пентостатин (Stark and Wahl, 1984). Показано, что амплификация гена DHFR имеет клиническое значение при раке легкого (Curt et al., 1983) и лейкозах (Goker et al., 1995).
+'''Механизмы устойчивости'''. На экспериментальных моделях были воспроизведены многочисленные механизмы приобретения устойчивости к метотрексату (рис. 52.7) на всех этапах его действия: 1) нарушение транспорта препарата в клетки (Assaraf and Schimke, 1987; Trippett et al., 1992), 2) мутации гена DHFR, кодирующего дигидрофолатредуктазу, которые снижают ее сродство к метотрексату (Srimatkandada et al., 1989), 3) повышение концентрации дигидрофолатредуктазы путем амплификации или усиления экспрессии гена pHFR (Pauletti et al., 1990; Mat-herley et al., 1997), 4) нарушение синтеза полиглутаматов метотрексата (Li et al., 1992), 5) снижение активности тимидилатсинтазы (Curt etal., 1985). Через 24 ч после лечения метотрексатом в лейкозных клетках повышается уровень дигидрофолатредуктазы, вероятно, за счет усиления ее синтеза. Показано, что этот процесс саморегулируется на уровне мРНК: свободный фермент связывается со своей мРНК, блокируя трансляцию, а при добавлении метотрексата трансляция возобновляется (Chu et al., 1993). Длительное лечение ведет к отбору опухолевых клеток с резко повышенной активностью дигидрофолатредукгазы. Они содержат множество копий гена DHFR в двойных микрохромосомах, в равномерно окрашиваемых участках обычных хромосом или во внехромосомных структурах (так называемых амплисомах). Амплификация гена как механизм устойчивости к противоопухолевым препаратам впервые описана применительно к метотрексату (Schimke et al., 1978), в дальнейшем аналогичный механизм был обнаружен для ряда других препаратов, включая фторурацил и пентостатин (Stark and Wahl, 1984). Показано, что амплификация гена DHFR имеет клиническое значение при раке легкого (Curt et al., 1983) и лейкозах (Goker et al., 1995).[[Image:Gm52_6.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.6. Фолиевая кислота и ее антагонисты.]][[Image:Gm52_7.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.7. Механизмы устойчивости к метотрексату. ]]
 В высоких дозах метотрексат может проникать в клетки с нарушенными системами транспорта фолатов и накапливаться там в концентрации, достаточной для ингибирования увеличенного количества дигидрофолатредукгазы.

← Предыдущая		Версия 15:26, 21 августа 2013
Строка 295:		Строка 295:

	'''Побочные эффекты'''. Основное значение имеет угнетение кроветворения; после нескольких курсов иногда наблюдается кумулятивная тромбоцитопения. Часто возникают оппортунистические инфекции, их риск коррелирует со снижением числа лимфоцитов CD4. Другие осложнения включают тошноту, рвоту, высокую лихорадку, головную боль, слабость, сыпь и синдром распада опухоли. Нейротоксическое и иммуносупрессивное действие выражено слабее, чем у пентостатина, вероятно, потому, что кладрибин не ингибирует аденозиндезаминазу.		'''Побочные эффекты'''. Основное значение имеет угнетение кроветворения; после нескольких курсов иногда наблюдается кумулятивная тромбоцитопения. Часто возникают оппортунистические инфекции, их риск коррелирует со снижением числа лимфоцитов CD4. Другие осложнения включают тошноту, рвоту, высокую лихорадку, головную боль, слабость, сыпь и синдром распада опухоли. Нейротоксическое и иммуносупрессивное действие выражено слабее, чем у пентостатина, вероятно, потому, что кладрибин не ингибирует аденозиндезаминазу.
		+
		+	== Читайте также ==
		+
		+	*[[Алкилирующие средства]]
		+	*[[Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты]]
		+	*[[Противоопухолевые антибиотики]]
		+	*[[Прочие противоопухолевые средства]]
		+	*[[Гормональные противоопухолевые средства]]