Блокаторы М-холинорецепторов - История изменений

95.108.133.211: /* Химические свойства */

2017-06-27T15:31:29Z

‎Химические свойства

176.194.189.182: /* Избирательные М-холиноблокаторы */

2015-12-13T10:14:35Z

‎Избирательные М-холиноблокаторы

Dormiz в 21:49, 29 октября 2014

2014-10-29T21:49:57Z

Zabava: /* Химические свойства */

2014-04-05T10:10:41Z

‎Химические свойства

Zabava: /* Химические свойства */

2014-04-05T10:09:46Z

‎Химические свойства

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == М - холиноблокаторы == Эти вещества можно разделить на 3 группы: 1) природные …»

2014-02-20T10:53:31Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == М - холиноблокаторы == Эти вещества можно разделить на 3 группы: 1) природные …»

Внесённые изменения

@@ Строка 22: / Строка 22: @@
 [[Image:Gud_7_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 7.2. Структурные формулы М-холиноблокаторов. ]]
-Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты (троповой кислоты) и спиртов тропина (тропанола) или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 (рис. 7.2). Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид (метскополамина бромид) и гоматропина метилбромид. Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований. Так, троловая кислота и тропик сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту (то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию) усиливает N-холиноблокируюшее действие. Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо.
+Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты (троповой кислоты) и спиртов тропина (тропанола) или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 (рис. 7.2). Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид (метскополамина бромид) и гоматропина метилбромид. Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований. Так, троловая кислота и тропин сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту (то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию) усиливает N-холиноблокируюшее действие. Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо.
 Таблица 7.2. '''Структурные формулы М-холиноблокаторов.'''

@@ Строка 163: / Строка 163: @@
 === Избирательные М-холиноблокаторы ===
-Пирензепин представляет собой трициклическое соединение, по структуре близкое к имипрамину. Он обладает избирательностью по отношению к М, -холинорецепторам по сравнению с М2- и М3-холинорецепторами (Caulfield, 1993; Caulfield and Bird, sail, 1998). В то же время его сродство к М1-и М4-холинореац. торам примерно одинаково, и поэтому избирательность его относительна. Аналог пирензепина телензепин обладает сходноц избирательностью, но более высокой активностью. Оба преларата применяют при язвенной болезни в Европе, Японии и Канаде, но не в США. В терапевтических дозах пирензепин редко вызывает сухость во рту и нечеткость зрения. Центральнщ влияний он не оказывает, так как плохо растворяется в жирах, а следовательно, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Есть данные об эффективности пирензепина и телензе-пина при хроническом обструктивном бронхите; по-видимому, она обусловлена подавлением парасимпатической бронхоконстрикции (Cazzola et al., 1990). Полагают, что и в дыхательных путях, и в ЖКТ эти препараты оказывают свое действие через блокаду М1-холинорецепторов на постганглионарных нейронах.
+Пирензепин представляет собой трициклическое соединение, по структуре близкое к имипрамину. Он обладает избирательностью по отношению к М1 -холинорецепторам по сравнению с М2- и М3-холинорецепторами (Caulfield, 1993; Caulfield and Bird, sail, 1998). В то же время его сродство к М1-и М4-холинореацепторам примерно одинаково, и поэтому избирательность его относительна. Аналог пирензепина телензепин обладает сходной избирательностью, но более высокой активностью. Оба препарата применяют при язвенной болезни в Европе, Японии и Канаде, но не в США. В терапевтических дозах пирензепин редко вызывает сухость во рту и нечеткость зрения. Центральных влияний он не оказывает, так как плохо растворяется в жирах, а следовательно, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Есть данные об эффективности пирензепина и телензепина при хроническом обструктивном бронхите; по-видимому, она обусловлена подавлением парасимпатической бронхоконстрикции (Cazzola et al., 1990). Полагают, что и в дыхательных путях, и в ЖКТ эти препараты оказывают свое действие через блокаду М1-холинорецепторов на постганглионарных нейронах.
 Трипитрамин и дарифенацин — это избирательные М2- и М3-холиноблокаторы соответственно. Теоретически трипитрамин может оказаться полезным при брадикардии парасимпатического происхождения, а дарифенацин — для подавления чрезмерной активности гладкомышечных органов и секреции эпителиальных желез. Последний проходит клинические испытания при гиперактивном типе нейрогенной дисфункции мочевого пузыря. Наибольшей избирательностью в отношении М1 и М4-холинорецепторов обладают пептидные токсины ядов зеленой и черной мамбы. Их клиническое применение пока не изучалось (Caulfield and Birdsall, 1998).

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 Эти вещества можно разделить на 3 группы: 1) природные алкалоиды атропин и скополамин, 2) полусинтетические производные этих алкалоидов, отличающиеся от исходных веществ фармакокинетическими свойствами,
-) синтетические соединения, некоторые из которых обладают избирательностью по отношению к тем или иным подтипам М-холинорецепторов. Из препаратов второй группы особенно важны гоматропин и тропикамид, обладающие меньшим Т1/2, чем атропин, и метилатропиш нитрат, ипратропия бромид и тиотропия бромид — четвертичные аммониевые основания, не проникающие через гематоэнцефалический барьер. Последние два препарата используют для ингаляций при бронхиальной астме и XОЗЛ. Средства третьей группы с относительной избирательностью по отношению к подтипам М-холинорецепторов включают пирензепин, в некоторых странах используемый при язвенной болезни, и толтеродин, применяемый при недержании мочи.
+) синтетические соединения, некоторые из которых обладают избирательностью по отношению к тем или иным подтипам М-холинорецепторов. Из препаратов второй группы особенно важны гоматропин и тропикамид, обладающие меньшим Т1/2, чем атропин, и метилатропин нитрат, ипратропия бромид и тиотропия бромид — четвертичные аммониевые основания, не проникающие через гематоэнцефалический барьер. Последние два препарата используют для ингаляций при бронхиальной астме и XОЗЛ. Средства третьей группы с относительной избирательностью по отношению к подтипам М-холинорецепторов включают пирензепин, в некоторых странах используемый при язвенной болезни, и толтеродин, применяемый при недержании мочи.
 Все эти средства препятствуют связыванию ацетилхолина с М-холинорецепторами на гладких мышцах, кардиомиоцитах и железистых клетках, а также на постганглионарных и центральных нейронах. Как правило, они мало влияют на N-холинорецепторы. Исключение составляют четвертичные аммониевые основания, которые могут в известной степени препятствовать передаче возбуждения в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах.
-В ЦНС (коре головного мозга, подкорковых структурах, спинном мозге) ацетилхолин действует на оба типа холинорецепторов (гл. 12). В высоких (токсических) дозах атропин и сходные с ним вещества вызывают возбуждение ЦНС, сменяющееся торможением. Четвертичные аммониевые основания плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому на ЦНС почти не влияют.
+В [[Строение головного мозга|ЦНС]] (коре головного мозга, подкорковых структурах, спинном мозге) ацетилхолин действует на оба типа [[Холинергические рецепторы и синапсы|холинорецепторов]]. В высоких (токсических) дозах атропин и сходные с ним вещества вызывают возбуждение ЦНС, сменяющееся торможением. Четвертичные аммониевые основания плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому на ЦНС почти не влияют.
 Разные органы по-разному чувствительны даже к неизбирательным М-холиноблокаторам (табл. 7.2). Так, атропин в малых дозах подавляет секрецию слюнных и трахеобронхиальных желез и потоотделение. В больших дозах он вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации и тахикардию. В еще более высоких дозах атропин блокирует парасимпатические влияния на мочевой пузырь (подавляет мочеиспускание) и кишечник (снижает его тонус и перистальтику). Наконец, в очень больших дозах он подавляет секрецию и моторику желудка. Таким образом, те дозы атропина и большинства сходных с ним М-холиноблокаторов, которые снижают секрецию желудка и моторику ЖКТ, почти наверняка будут подавлять слюноотделение, аккомодацию и мочеиспускание. Такие различия в чувствительности органов к атропину, видимо, связаны не с его разным сродством к М-холинорецепторам разных тканей (атропин — неизбирательный М-холиноблокатор), а скорее с тем, какую роль играют в регуляции этих органов парасимпатические нервы, интрамуральные нейроны и местные рефлексы.
 Атропин — это классический М-холиноблокатор, и влияния многих используемых в клинике препаратов данной группы отличаются от влияний атропина чисто количественно. Строго избирательных (то есть действующих только на один подтип М-холинорецепторов) М-холиноблокаторов нет — исключение не составляет даже пирензепин. Особенности некоторых средств этой группы могут быть обусловлены соотношением между блокирующими влияниями на разные подтипы М-холинорецепторов.
@@ Строка 65: / Строка 63: @@
 Скополамин уже в терапевтических дозах оказывай тормозящее действие на ЦНС, проявляющееся сонливостью, амнезией, утомляемостью и снижением доли быстрого сна (а следовательно, сном без сновидений). Кроме того, он вызывает эйфорию, в связи с чем встречает злоупотребление этим препаратом. В связи с седативнык действием скополамин пытались использовать для премедикации или совместно с другими средствами для общей анестезии, однако оказалось, что на фоне сильной боли он может в обычных дозах вызывать возбуждение, беспокойство, галлюцинации и делирий (то есть действовать подобно атропину в токсических дозах). Скополамин довольно эффективно предупреждает укачивание -благодаря действию на кору головного мозга или вестибулярный аппарат.
-Алкалоиды белладонны и другие М-холиноблокаторы издавна применялись при паркинсонизме. Довольно эффективным может быть их сочетание с леводофой (гл. 22). Кроме того, их используют при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками (гл. 20). Те из нейролептиков, которые сами по себе обладают выраженным М-холинеблокирующим действием (Richel-son, 1999), реже вызывают экстрапирамидные расстройства.
+Алкалоиды белладонны и другие М-холиноблокаторы издавна применялись при паркинсонизме. Довольно эффективным может быть их сочетание с леводофой. Кроме того, их используют при экстрапирамидных расстройствах, вызванных [[Препараты для лечения психозов (нейролептики)|нейролептиками]]. Те из нейролептиков, которые сами по себе обладают выраженным М-холинеблокирующим действием (Richel-son, 1999), реже вызывают экстрапирамидные расстройства.
-'''Вегетативные нейроны'''. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях осуществляется путем действия ацетилхолина на N-холинорецепторы (гл. 6 и 9). Кроме того, ацетилхолин и другие холиностимуляторы вызывают так называемый медленный ВПСП, действуя на М1-холинорецепторы постганглионарных нейронов. Этот эффект особенно чувствителен к блокаде пирензепином. Пока неясно, как влияет медленный ВПСП на передачу возбуждения в симпатических и парасимпатических ганглиях, но некоторые реакции на пирензепин эффекторных органов свидетельствуют о том, что М1-холинорецепторы могут играть в этой передаче модулирующую роль (Caulfield, 1993; Eglen et al., 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).
+'''Вегетативные нейроны'''. Передача возбуждения в вегетативных ганглиях осуществляется путем действия ацетилхолина на [[N-холинорецепторы]]. Кроме того, ацетилхолин и другие холиностимуляторы вызывают так называемый медленный ВПСП, действуя на М1-холинорецепторы постганглионарных нейронов. Этот эффект особенно чувствителен к блокаде пирензепином. Пока неясно, как влияет медленный ВПСП на передачу возбуждения в симпатических и парасимпатических ганглиях, но некоторые реакции на пирензепин эффекторных органов свидетельствуют о том, что М1-холинорецепторы могут играть в этой передаче модулирующую роль (Caulfield, 1993; Eglen et al., 1996; Caulfield and Birdsall, 1998).
 Пирензепин тормозит секрецию кислоты в желудке в дозах, почти не влияющих на слюноотделение и ЧСС. Поскольку М-холинорецепторы обкладочных клеток особо высоким сродством к пирензепину не обладают, считается, что действие его опосредовано блокадой М1 -холинорецепторов интрамуральных нейронов (Eglen et al., 1996). Способность пирензепина тормозить расслабление нижнего пищеводного сфинктера, видимо, тоже обусловлена блокадой М-холинорецепторов постганглионарных нейронов, а не самого пищевода. Наконец, блокада парасимпатических постганглионарных нейронов может вносить определенный вклад в действие М-холиноблокаторов на сердце и легкие (Barnes, 1993; Wellsteinand Pitschner, 1988).
@@ Строка 212: / Строка 210: @@
 Получение кДНК пяти подтипов М-холинорецепторов облегчило разработку избирательных стимуляторов и блокаторов. Предпринимались попытки использовать избирательные М1-холиностимуляторы при болезни Альцгеймера (предполагалось, что эти средства не будут влиять на пресинаптические М2-холинорецепторы, активация которых приводит к снижению высвобождения ацетилхолина). При некоторых состояниях, например недержании мочи и синдроме раздраженной кишки, могут оказаться эффективными избирательные М-холиноблокаторы. Их преимущества связаны с тем, что реакции на парасимпатические воздействия разных органов могут быть обусловлены разными подтипами М-холинорецепторов.
 == Литература ==

@@ Строка 22: / Строка 22: @@
 === Химические свойства ===
-[[Image:Gud_7_2.jpg|300px|thumb|right|Структурные формулы М-холиноблокаторов. ]]
+[[Image:Gud_7_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 7.2. Структурные формулы М-холиноблокаторов. ]]
 Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты (троповой кислоты) и спиртов тропина (тропанола) или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 (рис. 7.2). Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид (метскополамина бромид) и гоматропина метилбромид. Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований. Так, троловая кислота и тропик сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту (то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию) усиливает N-холиноблокируюшее действие. Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо.

@@ Строка 22: / Строка 22: @@
 === Химические свойства ===
 Атропин и скополамин представляют собой эфиры ароматической кислоты (троповой кислоты) и спиртов тропина (тропанола) или скопина. Скопин отличается от тропина лишь кислородным мостиком между атомами углерода в положениях 6 и 7 (рис. 7.2). Гоматропин — это полусинтетическое соединение, эфир тропина и миндальной кислоты. При присоединении к азоту второй метильной группы получаются четвертичные аммониевые основания — метилатропина нитрат, гиосцина метобромид (метскополамина бромид) и гоматропина метилбромид. Ипратропия бромид и тиотропия бромид — это также четвертичные аммониевые основания, эфиры тропина и синтетических ароматических кислот. Структурно-функциональная зависимость. М-холиноблокируюший эффект оказывают только эфиры перечисленных выше кислот и оснований. Так, троловая кислота и тропик сами по себе таким эффектом не обладают. Важно также наличие ОН-группы ванильном остатке. При парентеральном введении четвертичные аммониевые основания — производные атропина и скололамина обычно оказывают более сильные М- и N-холиноблокируюшие эффекты, чем исходные соединения. Присоединение четвертого радикала к азоту (то есть переход от третичного амина к четвертичному аммониевому основанию) усиливает N-холиноблокируюшее действие. Четвертичные аммониевые основания не влияют на UHC, так как плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. При приеме внутрь они также всасываются плохо и непредсказуемо.
-Рисунок 7.2. '''Структурные формулы М-холиноблокаторов.'''
+Таблица 7.2. '''Структурные формулы М-холиноблокаторов.'''
 <table border="1">