Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Блокаторы опиатных рецепторов == Действие этих препаратов обычно проявляе…»

2014-03-03T06:14:29Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Блокаторы опиатных рецепторов == Действие этих препаратов обычно проявляе…»

Новая страница

{{Клинфарм1}}
== Блокаторы опиатных рецепторов ==

Действие этих препаратов обычно проявляется лишь незначительно, если перед ними не вводились [[наркотические анальгетики]]. Впрочем, при активации эндогенной опиоидной системы (при шоке или стрессе) они и сами по себе способны оказать заметный эффект. Очевидное показание к блокаторам [[Опиатные рецепторы|опиатных рецепторов]] — передозировка наркотических анальгетиков, но по мере изучения патофизиологии эндогенной опиоидной системы могут появиться другие области применения этих препаратов.

=== Химические свойства ===

Незначительные изменения в формуле опиоида способны превратить стимулятор в блокатор одного или нескольких типов опиатных рецепторов. Чаще всего прибегают к замене свойственной стимуляторам μ-рецепторов метильной группы у N-17 на более крупную (например, аллильную или метилциклопропановую): при этом морфин превращается в налорфин, леворфанол — в леваллорфан, а оксиморфон — в налоксон или налтрексон (табл. 23.5). Образующиеся вещества иногда блокируют μ-рецепторы, но стимулируют к-рецепторы — такими свойствами обладают налорфин и леваллорфан. Другие же, особенно налоксон и налтрексон, по-видимому, действуют исключительно как блокаторы, влияя на все опиатные рецепторы, хотя разные типы рецепторов сильно отличаются по сродству к ним (Martin, 1983).

Налмефен — более активный, чем налоксон, блокатор μ-рецепторов, почти лишенный стимулирующих свойств (Dixon et al., 1986). Получены также относительно избирательные непептидные блокаторы μ- (ципродим, Р-фуналтрексамин), 5- (налтриндол) и к-рецепторов (норбиналторфимин; см. Portoghese, 1989; Pasternak, 1993).

=== Фармакологические свойства ===

Если эндогенная опиоидная система не активирована, то действие блокаторов опиатных рецепторов зависит от того, вводился ли до этого стимулятор опиатных рецепторов, от фармакодинамики последнего и от степени физической зависимости от него.

'''Действие без наркотических анальгетиков'''. П/к введение налоксона в дозе до 12 мг не производит заметного действия, в дозе до 24 мгон вызывает лишь небольшую сонливость. Налтрексон также в обычных дозах не стимулирует опиатные рецепторы; он может приниматься внутрь и действует дольше. В высоких дозах оба препарата оказывают слабое стимулирующее влияние на опиатные рецепторы, однако оно не имеет клинического значения. В дозах более 0,3 мг/кг налоксон повышал систолическое АД и ухудшал результаты проб для оценки памяти у здоровых добровольцев. Высокие дозы налтрексона вызывали легкую дисфорию в одном исследовании, но в других работах не обнаружено почти никаких субъективных эффектов (Gonzalez and Brogden, 1988).

Теоретически можно было ожидать, что высокие дозы блокаторов опиатных рецепторов должны нарушать действие [[Эндогенные опиоиды|эндогенных опиоидов]], однако обычно удавалось обнаружить лишь незначительные эффекты этих препаратов (Cannon and Liebes-kind, 1987). По-видимому, дело в низкой антиноцицептивной активности эндогенной опиондной системы в покое. В то же время эта система постоянно влияет на эндокринную систему, так как налоксон изменяет концентрации ряда гормонов (см. ниже). Интересно, что он предотвращает обезболивающее действие плацебо и иглоукалывания. У экспериментальных животных препарат устранял или уменьшал артериальную гипотонию при анафилактическом, септическом и гиповолемическом шоке и повреждении спинного мозга, тогда как опиоиды усугубляли ее (Amir, 1988). Очевидно, налоксон блокирует действие эндогенных опиоидов, которые выделяются в ответ на боль и стресс и участвуют в центральной регуляции АД. Поражение ЦНС при травме спинного мозга или инсульте также сопровождается выбросом эндогенных опиоидов, но не ясно, способны ли блокаторы опиатных рецепторов предотвратить дальнейшее повреждение ЦНС и других органов и повысить выживаемость. Они оказывали такое действие в некоторых экспериментальных моделях — возможно, за счет блокады к-рецепторов (Fa-den, 1988).

Как уже говорилось, эндогенные опиоиды регулируют секрецию гормонов гипофиза путем постоянного торможения секреции некоторых гипоталамических гормонов (гл. 56). Соответственно, налоксон и налтрексон усиливают выделение гонадолиберина и кортиколиберина, повышая сывороточную концентрацию ЛГ, ФСГ, АКТГ и гормонов, образуемых их железами-мишенями. Эти препараты мало влияют на концентрацию пролактина у мужчин (базальную и на фоне стресса), хотя налоксон парадоксальным образом стимулирует выброс пролактина у женщин. Блокаторы опиатных рецепторов усиливают повышение сывороточной концентрации катехоламинов и кортизола на фоне стресса и физической нагрузки. Подробнее об этих эффектах блокаторов опиатных рецепторов см. в обзоре Howlett and Rees (1986). Вероятно, эндогенные опиоиды влияют на аппетит и энергетический обмен, поскольку блокаторы опиатных рецепторов повышают затраты энергии и прерывают спячку у некоторых животных, а также вызывают похудание у крыс с наследственным ожирением и предотвращают переедание с развитием ожирения на фоне стресса. Приведенные данные послужили основанием для испытания этих препаратов при ожирении, особенно связанном с усилением аппетита во время стресса. Однако налтрексон не ускорял снижение веса при тяжелом ожирении, хотя короткие курсы блокаторов опиатных рецепторов и уменьшали прием пиши независимо от веса испытуемых (Atkinson, 1987).

'''Устранение действия наркотических анальгетиков'''. Небольшие дозы налоксона (0,4—0,8 мг в/м или в/в) предотвращают или быстро устраняют действие стимуляторов μ-рецепторов. При угнетении дыхания ЧДД возрастает через 1—2 мин. Прекращается также седативное действие наркотических анальгетиков; нормализуется АД, если оно было снижено. Для восстановления дыхания после введения бупренорфина нужны более высокие дозы налоксона. 1 мг налоксона в/в полностью блокирует действие 25 мг героина. Налоксон устраняет дисфорию и психотомиметический эффект, вызванный пентазоцином и другими агонистами-антагонистами опиатных рецепторов, но в значительно больших дозах (10—15 мг). Его действие обычно длится 1 —4 ч, хотя и зависит от дозы. Часто наблюдается синдром рикошета: например, ЧДД бывает выше, чем до введения наркотических анальгетиков. Реактивный выброс катехоламинов может вести к артериальной гипертонии, тахикардии и желудочковым аритмиям. Наблюдались случаи отека легких после введения налоксона.

'''Действие при опиондной зависимости'''. У таких больных небольшие дозы налоксона (0,5 мг п/к) вызывают среднетяжелый или тяжелый абстинентный синдром: он очень похож на таковой при внезапной отмене наркотических анальгетиков, но развивается за несколько минут и проходит примерно через 2 ч. Его тяжесть и длительность зависят от дозы налоксона и от степени и характера зависимости. В высоких дозах налоксон ведет к абстинентному синдрому на фоне пентазоцина, буторфанола и нальбуфина. Он вызывает синдром рикошета уже через 6—24 ч после однократного введения стимулятора μ-рецепторов, что указывает на раннее развитие физической зависимости (Heishman et al., 1989).

=== Толерантность и физическая зависимость ===

Даже после длительного применения высоких доз отмена налоксона не сопровождается какими-либо признаками абстинентного синдрома; отмена налтрексона ведет лишь к минимальной симптоматике. Однако лечение этими препаратами повышает плотность опиатных рецепторов в головном мозге, что на время усиливает эффект от последующего введения наркотических анальгетиков (Yobum et al., 1988). Вероятность злоупотребления налоксоном и налтрексоном почти нулевая.

=== Фармакокинетика ===

Налоксон хорошо всасывается из ЖКТ, но почти полностью инактивируется при первом прохождении через печень, поэтому его назначают парентерально. Препарат быстро всасывается после п/к и в/м введения. Он метаболизируется в печени, в основном путем конъюгации с глюкуроновой кислотой; другие метаболиты образуются в небольшом количестве. Т1/2 составляет около 1 ч, хотя продолжительность действия может быть даже короче.

По сравнению с налоксоном налтрексон в значительно большей степени сохраняет активность при приеме внутрь. В умеренных дозах он действует до 24ч, максимальная сывороточная концентрация достигается через 1—2 ч после приема внутрь, Т1/2 составляет около 3 ч и не меняется при длительном лечении. Налтрексон превращается в 6-налтрексол, более слабый блокатор опиатных рецепторов с Т1/2 около 13 ч. У опиоидных наркоманов однократный прием 100 мг налтрексона поддерживает в течение 48 ч концентрацию препарата в тканях, достаточную для предотвращения эйфорического действия героина, вводимого в/в по 25 мг (Gonzalez and Brogden, 1988).

=== Применение ===

Блокаторы опиатных рецепторов используются при отравлении наркотическими анальгетиками (особенно для восстановления дыхания), для диагностики физической зависимости от них и для лечения психической зависимости (гл. 24). Эффективность этих препаратов при шоке, инсульте, черепно-мозговой травме, повреждении спинного мозга и других состояниях, которые могут сопровождаться выбросом эндогенных опиоидов, требует доказательств. Кроме того, налтрексон разрешен ФДА для лечения алкоголизма (гл. 18 и 24).

'''Отравление наркотическими анальгетиками'''. Налоксон (в виде гидрохлорида) назначают при передозировке наркотических анальгетиков. Он быстро восстанавливает дыхание, угнетенное под действием высоких доз этих препаратов (см. выше), но назначать его надо с осторожностью из-за риска абстинентного синдрома при опиондной зависимости и побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Путем тщательного подбора дозы обычно удается устранить угнетение дыхания, не вызвав тяжелого абстинентного синдрома. Длительность действия налоксона невелика, и часто его приходится вводить несколько раз или путем длительной инфузии. Блокаторы опиатных рецепторов хорошо помогают при угнетении дыхания у новорожденных после в/м или в/в введения матери наркотических анальгетиков, в таких случаях начальная доза составляет 10 мкг/кг в/в, в/м или п/к.

Блокаторы опиатных рецепторов - История изменений

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Блокаторы опиатных рецепторов == Действие этих препаратов обычно проявляе…»