Болезнь Паркинсона (препараты) - История изменений

Dormiz в 18:41, 1 ноября 2014

2014-11-01T18:41:25Z

Внесённые изменения

Zabava: /* Леводофа */

2014-04-12T12:00:03Z

‎Леводофа

Zabava: /* Болезнь Паркинсона */

2014-04-12T11:59:34Z

‎Болезнь Паркинсона

Внесённые изменения

Zabava: /* Ингибиторы КОМТ */

2014-04-12T11:51:52Z

‎Ингибиторы КОМТ

Zabava: /* Стимуляторы дофаминовых рецепторов */

2014-04-12T11:50:29Z

‎Стимуляторы дофаминовых рецепторов

Zabava: /* Стриопаллидарная система */

2014-04-12T11:47:03Z

‎Стриопаллидарная система

Zabava: /* Синтез, высвобождение и распад дофамина */

2014-04-12T11:42:25Z

‎Синтез, высвобождение и распад дофамина

Zabava: /* Клиническая картина */

2014-04-12T11:41:12Z

‎Клиническая картина

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Болезнь Паркинсона == === Клиническая картина === Паркинсонизм — это синдро…»

2014-03-03T02:36:59Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Болезнь Паркинсона == === Клиническая картина === Паркинсонизм — это синдро…»

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 12:00, 12 апреля 2014
Строка 52:		Строка 52:

	Недавно было доказано, что акинетические пароксизмы и гиперкинезы могут быть связаны с компенсаторными реакциями на колебания концентрации леводофы в сыворотке и головном мозге. Очевидно, что они довольно сложны и включают изменения на уровне не только дофаминергических нейронов, но и постсинаптических нейронов стриатума, в том числе их глутаматных NMDA-рецепторов (Mouradian and Chase, 1994; Chase,1998). Поддержание постоянного уровня леводофы (посредством в/в инфузии) приводит к заметному уменьшению гиперкинезов и перепадов двигательной активности, причем улучшение сохраняется в течение нескольких дней после перехода на прием внутрь (Mouradian et al., 1990; Chase et al., 1994). С целью поддержания стабильной сывороточной концентрации создан препарат леводофы/карбидофы длительного действия на основе медленно растворяющегося полимерного носителя. В некоторых случаях он вполне эффективен, но его всасывание не вполне предсказуемо. Другой путь устранения акинетических пароксизмов — разделить суточную дозу леводофы/карбидофы на большее число приемов, то есть уменьшить интервал между ними с 4—6 до 2 ч.		Недавно было доказано, что акинетические пароксизмы и гиперкинезы могут быть связаны с компенсаторными реакциями на колебания концентрации леводофы в сыворотке и головном мозге. Очевидно, что они довольно сложны и включают изменения на уровне не только дофаминергических нейронов, но и постсинаптических нейронов стриатума, в том числе их глутаматных NMDA-рецепторов (Mouradian and Chase, 1994; Chase,1998). Поддержание постоянного уровня леводофы (посредством в/в инфузии) приводит к заметному уменьшению гиперкинезов и перепадов двигательной активности, причем улучшение сохраняется в течение нескольких дней после перехода на прием внутрь (Mouradian et al., 1990; Chase et al., 1994). С целью поддержания стабильной сывороточной концентрации создан препарат леводофы/карбидофы длительного действия на основе медленно растворяющегося полимерного носителя. В некоторых случаях он вполне эффективен, но его всасывание не вполне предсказуемо. Другой путь устранения акинетических пароксизмов — разделить суточную дозу леводофы/карбидофы на большее число приемов, то есть уменьшить интервал между ними с 4—6 до 2 ч.
		+
		+	'''''Описание к рис. 22.7.''' Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона. Гибель дофаминергических нейронов сетчатой части черной субстанции приводит к снижению дофаминергических влияний на стриатум, торможению прямого пути и активации непрямого и, как следствие, ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору (подробнее см. в тексте). Тонкие линии соответствуют нормальной активности того или иного пути, жирные — повышенной активности, пунктирные — пониженной активности. Сокращения те же, что на рис. 22.6.''
		+

	Таблица 22.1. '''Антипаркинсонические средства'''		Таблица 22.1. '''Антипаркинсонические средства'''

@@ Строка 140: / Строка 140: @@
 === Ингибиторы КОМТ ===
 Недавно был создан еще один класс антипаркинсонических средств — ингибиторы КОМТ. Этот фермент вместе с МАО участвует в метаболизме леводофы и дофамина. КОМТ переносит метильную группу от активного метионина (S-аденозилметионина), в результате чего образуются фармакологически неактивные вещества — З-О-метилдофа (из леводофы) и 3-метокситирамин (из дофамина) (рис. 22.9). После приема внутрь почти 99% дозы леводофы метаболизируется и не попадает в головной мозг. В основном леводофа превращается под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в дофамин, вызывающий, как уже говорилось, тошноту и артериальную гипотонию. При добавлении ингибитора декарбоксилазы ароматических L-аминокислот периферического действия (карбидофы) образование дофамина снижается, но вместе с тем возрастает доля леводофы, которая подвергается действию КОМТ. Главный механизм действия ингибиторов КОМТ — подавление превращения леводофы в З-О-метилдофа на периферии; в результате в ЦНС попадает больше леводофы и возрастает ее Т1/2 (Goetz, 1998).
-Рисунок 22.9. Ингибиторы КОМТ. Главная точка приложения этих препаратов — КОМТ крови. Они подавляют метилирование леводофы и увеличивают долю препарата, достигающую головного мозга. 3-МТ — 3-метокситирамин, З-О-МД — З-О-ме-тилдофа, ДА — дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.
+'''''Описание к рис. 22.9.''' Ингибиторы КОМТ. Главная точка приложения этих препаратов — КОМТ крови. Они подавляют метилирование леводофы и увеличивают долю препарата, достигающую головного мозга. 3-МТ — 3-метокситирамин, З-О-МД — З-О-ме-тилдофа, ДА — дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.''
 В настоящее время в США разрешены два ингибитора КОМТ — толкапон и энтакапон. В двойных слепых исследованиях показано, что оба препарата помогают устранить акинетические пароксизмы у больных, получающих леводофу/карбидофу (Parkinson Study Group, 1997; Kurth et al., 1997). Механизм их действия и эффективность примерно одинаковы, но они отличаются по фармакокинетике и побочным эффектам. Толкапон действует несколько дольше (его можно назначать 2—3 раза в сутки) и, похоже, ингибирует КОМТ как на центральном, так и на периферическом уровне. Длительность действия энтакапона невелика (около 2 ч), поэтому обычно его принимают одновременно с каждой таблеткой леводофы/карбидофы; он ингибирует КОМТ главным образом на периферическом уровне. Ингибиторы КОМТ часто вызывают те же побочные эффекты, что и леводофа/карбидофа: тошноту, ортостатическую гипотонию, яркие сновидения, спутанность сознания, галлюцинации. Важный побочный эффект толкапона — гепатоток-сичность. В клинических испытаниях при его приеме почти у 2% больных повышалась активность аминотранс-фераз, а после его поступления в продажу уже описано три смертельных случая острого некроза печени. Сегодня толкапон рекомендуют назначать только в случае неэффективности всех других препаратов и контролировать при этом показатели функции печени. Энтакапон не оказывает гепатотоксического действия, поэтому при его приеме такой контроль не требуется.

@@ Строка 129: / Строка 129: @@
 === Стимуляторы дофаминовых рецепторов ===
 Альтернативой леводофе служат препараты, которые непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы стриатума. Им не требуется ферментативное превращение для того, чтобы оказывать действие, а потому их эффективность не зависит от сохранности нейронов черной субстанции. Следовательно, на поздней стадии болезни Паркинсона стимуляторы дофаминовых рецепторов могут быть эффективнее леводофы. Кроме того, леводофа вызывает активацию всех типов дофаминовых рецепторов в головном мозге, а эти препараты могут относительно избирательно активировать определенные типы рецепторов. Большинство современных стимуляторов дофаминовых рецепторов действуют гораздо дольше, чем леводофа, и часто помогают устранить дозозависимые перепады двигательной активности. Наконец, если верна гипотеза о том, что к гибели нейронов приводят свободные радикалы, образующиеся в ходе метаболизма дофамина, то стимуляторы дофаминовых рецепторов должны положительно влиять на течение заболевания, подавляя высвобождение дофамина и снижая потребность в приеме леводофы (Goetz, 1990).
@@ Строка 135: / Строка 136: @@
 Современные избирательные препараты и старые производные алкалоидов спорыньи различаются по переносимости и скорости наращивания дозы. Так, после начала приема бромокриптина или перголида возможна выраженная артериальная гипотония, поэтому начинать нужно с низких доз. Кроме того, производные алкалоидов спорыньи поначалу могут вызывать тошноту и утомляемость. Эти симптомы обычно преходящи, но из-за них приходится медленно наращивать дозу на протяжении недель или месяцев. Напротив, начальную дозу ропинирола или прамипексола можно увеличить до терапевтической в течение недели и меньше. Обычно они реже, чем производные алкалоидов спорыньи, оказывают побочные эффекты на ЖКТ, хотя могут вызвать тошноту и утомляемость. Благодаря всем этим преимуществам ропинирол и прамипексол уже нашли широкое применение в США, однако пока имеется слишком мало данных об их эффективности при долговременной терапии. Недавно появились сообщения об одном их любопытном побочном эффекте — в течение дня у больных внезапно возникают приступы засыпания (Frucht et al., 1999). Похоже, что этот побочный эффект встречается редко, но больных нужно предупреждать о его риске и отменять препарат в случае его развития.
 С появлением прамипексола и ропинирола представления о роли стимуляторов дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона резко изменились. Благодаря избирательности действия эти препараты хорошо переносятся, и их все чаще используют для начального лечения, а не как дополнение к леводофе. Причины этого в следующем: 1) уверенность многих авторов в том, что из-за большей длительности действия стимуляторы дофаминовых рецепторов реже, чем леводофа, вызывают гиперкинезы и акинетические пароксизмы, 2) опасения по поводу того, что леводофа может усиливать свободнорадикальное окисление и тем самым ускорять гибель дофаминергических нейронов. Важно отметить, что пока эти предположения основаны лишь на работах с животными. Недавно были проведены два крупных контролируемых сравнительных клинических исследования леводофы, с одной стороны, и прамипексола и ропинирола, с другой, как средств начального лечения болезни Паркинсона. Оказалось, что перепады двигательной активности меньше при приеме стимуляторов дофаминовых рецепторов, и если полученные данные подтвердятся в дополнительных исследованиях, то они могут занять ведущее место в лечении болезни Паркинсона (Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al., 2000).

@@ Строка 27: / Строка 27: @@
 ==== Стриопаллидарная система ====
 Как уже говорилось, множество работ было посвящено роли снижения дофаминергической посылки к нейронам стриатума в проявлениях болезни Паркинсона (Albin et al., 1989; Mink and Thach, 1993; Wich-mann and DeLong, 1993). Главной функцией стриопаллидарной системы можно считать коррекцию команд, поступающих от коры головного мозга к спинальным мотонейронам. Входной отдел стриопаллидарной системы — это стриатум. Он получает возбуждающие глутаматергические входы от многих зон коры, а большинство его нейронов, в свою очередь, посылают волокна к другим структурам стриопаллидарной системы. Эти нейроны объединяются посредством немногочисленных, но играющих важную роль вставочных нейронов (они не посылают волокон за пределы стриатума). Медиаторами вставочных нейронов являются ацетилхолин и нейропептиды. Выходными отделами стриопаллидарной системы служат сетчатая часть черной субстанции и медиальный бледный шар. От них идут тормозные ГАМКергические волокна к вентролатеральному и вентральному переднему ядрам таламуса, а те, в свою очередь, оказывают возбуждающие влияния на кору. Стриатум управляет выходными отделами через прямой и непрямой пути. Прямой путь идет непосредственно к выходным отделам и образован ГАМКергическими волокнами; следовательно, активация прямого пути приводит к растормаживанию возбуждающих влияний таламуса на кору. Непрямой путь представлен тремя звеньями: от стриатума к латеральному бледному шару, от латерального бледного шара — к субталамическому ядру и от субталамического ядра — к сетчатой части черной субстанции и медиальному бледному шару. Первые два звена образованы тормозными ГАМКергическими волокнами, а третье представлено возбуждающими глутаматергическими волокнами; следовательно, активация непрямого пути приводит к ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору.
-Рисунок 22.5. Распределение и свойства дофаминовых рецепт» ров.
+[[Image:Gud_22_6.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.6. Организация стриопаллидарной системы (подробнее см. в тексте). ВП/ВЛ — вентральное переднее и вентро-латеральное ядра таламуса, ЛБШ — латеральный бледный шар, МБШ — медиальный бледный шар, СТР — стриатум, СТЯ — субталамическое ядро, ЧСкч — компактная часть черной субстанции, ЧСсч — сетчатая часть черной субстанции.]]
-Рисунок 22.6. Организация стриопаллидарной системы (подробнее см. в тексте). ВП/ВЛ — вентральное переднее и вентро-латеральное ядра таламуса, ЛБШ — латеральный бледный шар, МБШ — медиальный бледный шар, СТР — стриатум, СТЯ — субталамическое ядро, ЧСкч — компактная часть черной субстанции, ЧСсч — сетчатая часть черной субстанции.
+[[Image:Gud_22_7.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 22.7. Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона.]]
-Рисунок 22.7. Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона. Гибель дофаминергических нейронов сетчатой части черной субстанции приводит к снижению дофаминергических влияний на стриатум, торможению прямого пути и активации непрямого и, как следствие, ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору (подробнее см. в тексте). Тонкие линии соответствуют нормальной активности того или иного пути, жирные — повышенной активности, пунктирные — пониженной активности. Сокращения те же, что на рис. 22.6.
+'''''Описание к рис. 22.7.''' Нарушения в стриопаллидарной системе при болезни Паркинсона. Гибель дофаминергических нейронов сетчатой части черной субстанции приводит к снижению дофаминергических влияний на стриатум, торможению прямого пути и активации непрямого и, как следствие, ослаблению возбуждающих влияний таламуса на кору (подробнее см. в тексте). Тонкие линии соответствуют нормальной активности того или иного пути, жирные — повышенной активности, пунктирные — пониженной активности. Сокращения те же, что на рис. 22.6.''
 Развитие паркинсонизма при гибели дофаминергических нейронов объясняется разным влиянием дофамина на прямой и непрямой пути (рис. 22.7). Дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции посылают волокна ко всем нейронам стриатума, однако на разных нейронах имеются разные типы дофаминовых рецепторов. Нейроны, от которых начинается прямой путь, несут в основном возбуждающие D1-рецепторы, а дающие начало непрямому пути — тормозные D2-peцепторы. Таким образом, выделение дофамина приводит к активации прямого пути и торможению непрямого пути, а его дефицит, наблюдаемый при болезни Паркинсона, — к противоположным изменениям. В результате резко усиливаются тормозные влияния сетчатой части черной субстанции и медиального бледного шара на таламус, а значит, снижаются возбуждающие влияния таламуса на моторную кору.

@@ Строка 14: / Строка 14: @@
 ==== Синтез, высвобождение и распад дофамина ====
 Дофамин относится к катехоламинам и синтезируется в окончаниях дофаминергических нейронов из тирозина, который путем активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер. Лимитирующей и регулирующей реакцией синтеза дофамина является превращение тирозина в ДОФА под действием тирозингидроксилазы (тирозин-3-монооксигеназы), содержащейся во всех катехоламинергических нейронах. Затем ДОФА при помощи декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДОФА-декарбоксилазы) быстро превращается в дофамин, и тот транспортируется белком-переносчиком в синаптические пузырьки дофаминергических нервных окончаний (резерпин подавляет этот процесс, истощая запасы дофамина). Деполяризация пресинаптического окончания приводит к поступлению в него Са2+, тем самым запуская экзоцитоз синаптических пузырьков — в результате дофамин выделяется в синаптическую шель. Далее он частично подвергается обратному захвату посредством мембранного белка-переносчика (этот процесс подавляет, в частности, кокаин). Оставшийся дофамин разрушается МАО с образованием 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты, из которой под действием КОМТ образуется гомовани-линовая кислота (З-метокси-4-гидроксифенилуксусная кислота) — основной метаболит дофамина у человека (рис. 22.4) (Cooper etal., 1996).
-Рисунок 22.3. Дофаминергический синапс. Синтез дофамина в нервных окончаниях происходит в два этапа: из тирозина под действием тирозингидроксилазы образуется ДОФА, а из него под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот — дофамин. Затем дофамин транспортируется в синаптические пузырьки при помощи белка-переносчика. Деполяризация пресинаптического окончания и поступление в него Са2+ приводят к высвобождению дофамина, и он действует на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В головном мозге имеются несколько типов дофаминовых рецепторов, в связи с чем на разные нейроны дофамин может влиять по-разному. Это существенно для функционирования многих нейронных контуров. Инактивация дофамина осуществляется путем обратного захвата либо последовательного разрушения под действием КОМТ и МАО. ГВК — гомованилиновая кислота, ДА — дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота, 3-МТ — 3-ме-токситирамин, П — переносчик дофамина, D — дофаминовые рецепторы.
+'''''Описание к рис. 22.3.''' Дофаминергический синапс. Синтез дофамина в нервных окончаниях происходит в два этапа: из тирозина под действием тирозингидроксилазы образуется ДОФА, а из него под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот — дофамин. Затем дофамин транспортируется в синаптические пузырьки при помощи белка-переносчика. Деполяризация пресинаптического окончания и поступление в него Са2+ приводят к высвобождению дофамина, и он действует на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В головном мозге имеются несколько типов дофаминовых рецепторов, в связи с чем на разные нейроны дофамин может влиять по-разному. Это существенно для функционирования многих нейронных контуров. Инактивация дофамина осуществляется путем обратного захвата либо последовательного разрушения под действием КОМТ и МАО. ГВК — гомованилиновая кислота, ДА — дофамин, ДАЛА — декарбоксилаза ароматических L-аминокислот, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота, 3-МТ — 3-ме-токситирамин, П — переносчик дофамина, D — дофаминовые рецепторы.''
 ==== Дофаминовые рецепторы ====

@@ Строка 3: / Строка 3: @@
 === Клиническая картина ===
 Паркинсонизм — это синдром, который складывается из четырех характерных признаков: 1) гипокинезии (замедления и бедности движений), 2) ригидности (повышенного мышечного тонуса), 3) тремора покоя (обычно уменьшающегося во время произвольных движений), 4) расстройств постуральных рефлексов, ведущих к нарушениям походки и падениям. Наиболее часто встречается идиопатический паркинсонизм — болезнь Паркинсона. В 1817 г. его впервые описал Джеймс Паркинсон и назвал дрожательным параличом. Патологоанатомическим признаком болезни Паркинсона служит гибель пигментсодержащихдофаминергических нейронов компактной части черной субстанции с появлением в их цитоплазме включений, называемых тельцами Леви (Gibb, 1992; Feamley and Lees, 1994). С возрастом число этих нейронов всегда уменьшается, но паркинсонизм развивается только в том случае, если доля погибших нейронов достигает 70—80%. В отсутствие лечения болезнь Паркинсона быстро прогрессирует, и через 5—10 лет больной уже не способен самостоятельно передвигаться из-за ригидности и акинезии. Смерть часто наступает от осложнений, связанных с длительной неподвижностью, в том числе аспирационной пневмонии и ТЭЛА. Появление медикаментозного лечения в корне изменило прогноз заболевания: в большинстве случаев оно позволяет поддерживать трудоспособность в течение долгих лет и значительно увеличивает продолжительность жизни (Diamond etal., 1987). Важно помнить о том, что причинами паркинсонизма могут быть и некоторые довольно редкие дегенеративные заболевания ЦНС, инсульт, прием блокаторов дофаминовых рецепторов. Из широко используемых препаратов лекарственный паркинсонизм часто вызывают нейролептики, например галоперидол и хлорпромазин (гл. 20), а также противорвотные средства, например прохлорперазин и метоклопрамид (гл. 38). В этой главе мы не будем останавливаться на диагностике, но отметим, что важно отличать болезнь Паркинсона от симптоматических форм паркинсонизма, так как последние обычно устойчивы к лечению.
-Рисунок 22.2. Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина. Под действием МАО и альдегиддегидрогеназы дофамин превращается в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, что сопровождается образованием перекиси водорода (Н202). В присутствии ионов железа Н202 вступает в реакцию Фентона, в ходе которой образуется гидроксильный радикал. ДА — дофамин, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.
+'''''Описание к рис. 22.2.''' Образование свободных радикалов в ходе метаболизма дофамина. Под действием МАО и альдегиддегидрогеназы дофамин превращается в 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, что сопровождается образованием перекиси водорода (Н202). В присутствии ионов железа Н202 вступает в реакцию Фентона, в ходе которой образуется гидроксильный радикал. ДА — дофамин, ДОФУК — 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота.''
 === Патогенез ===