Варфарин - История изменений

91.214.131.112: /* Дикумарол */

2013-11-04T13:00:00Z

‎Дикумарол

91.214.131.112: /* Механизм действия */

2013-11-04T12:57:12Z

‎Механизм действия

91.214.131.112: /* Механизм действия */

2013-11-04T12:53:52Z

‎Механизм действия

91.214.131.112: /* Историческая справка */

2013-11-04T12:50:34Z

‎Историческая справка

Zabava: /* Лекарственные взаимодействия */

2013-09-05T15:49:54Z

‎Лекарственные взаимодействия

Zabava: /* Распределение */

2013-09-05T15:48:51Z

‎Распределение

Zabava: /* Химическая структура */

2013-09-05T15:48:34Z

‎Химическая структура

Febor в 21:25, 21 августа 2013

2013-08-21T21:25:16Z

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Варфарин == === Историческая справка === На рубеже XIX и XX веков на равнинах шт…»

2013-08-21T21:23:35Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Варфарин == === Историческая справка === На рубеже XIX и XX веков на равнинах шт…»

Внесённые изменения

@@ Строка 88: / Строка 88: @@
 === Дикумарол ===
-Это первый непрямой антикоагулянт, который был выделен и внедрен в клиническую практику. Сегодня его используют редко из-за плохого и непредсказуемого всасывания и высокого риска побочного действия на ЖКТ. Поддерживающая доза дикумарола обычно составляет 25—200 мг/сут. Действие проявляется через 1—5 сут и после отмены продолжается еще 2—10 сут. фенпрокумон и аценокумарол. Эти средства используются главным образом за пределами США. Фенпрокумон имеет больший Т|/2 (5 сут), чем варфарин, несколько замедленное начало и большую длительность действия (7— 14 сут). Поддерживающая доза составляет 0,75—6 мг/сут. Напротив, аценокумарол обладает коротким Т)/2 (10— 24 ч), быстрым началом и короткой продолжительностью действия (2 сут). Его поддерживающая доза — 1 —8 мг/сут.
+Это первый непрямой антикоагулянт, который был выделен и внедрен в клиническую практику. Сегодня его используют редко из-за плохого и непредсказуемого всасывания и высокого риска побочного действия на ЖКТ. Поддерживающая доза дикумарола обычно составляет 25—200 мг/сут. Действие проявляется через 1—5 сут и после отмены продолжается еще 2—10 сут. фенпрокумон и аценокумарол. Эти средства используются главным образом за пределами США. Фенпрокумон имеет больший Т1/2 (5 сут), чем варфарин, несколько замедленное начало и большую длительность действия (7—14 сут). Поддерживающая доза составляет 0,75—6 мг/сут. Напротив, аценокумарол обладает коротким Т1/2 (10—24 ч), быстрым началом и короткой продолжительностью действия (2 сут). Его поддерживающая доза — 1—8 мг/сут.
 === Производные индандиона ===

@@ Строка 14: / Строка 14: @@
 ==== Механизм действия ====
-[[Антикоагулянты непрямого действия|Непрямые антикоагулянты]] — антагонисты [[Витамин К|витамина К]]. Синтезирующиеся в печени факторы II (протромбин), VII, IX, X, протеины С и S приобретают биологическую активность лишь после γ-карбоксилирования 9—12 остатков глутаминовой кислоты на N-концевом участке молекулы, превращающего их в остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты (Furie et al., 1999). Последние, благодаря способности связывать Са2+, обеспечивают сборку активного каталитического комплекса на мембранах. Для у-карбоксилирования нужны углекислый газ, кислород, восстановленный витамин К (в форме гидрохинона) и белок-предшественник, содержащий остатки глутаминовой кислоты (рис. 55.4). Реакция идет в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и катализируется недавно выделенным и охарактеризованным ферментом, состоящим из 758 аминокислотных остатков (Morris et al., 1993).
+[[Антикоагулянты непрямого действия|Непрямые антикоагулянты]] — антагонисты [[Витамин К|витамина К]]. Синтезирующиеся в печени факторы II (протромбин), VII, IX, X, протеины С и S приобретают биологическую активность лишь после γ-карбоксилирования 9—12 остатков глутаминовой кислоты на N-концевом участке молекулы, превращающего их в остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты (Furie et al., 1999). Последние, благодаря способности связывать Са2+, обеспечивают сборку активного каталитического комплекса на мембранах. Для γ-карбоксилирования нужны углекислый газ, кислород, восстановленный витамин К (в форме гидрохинона) и белок-предшественник, содержащий остатки глутаминовой кислоты (рис. 55.4). Реакция идет в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и катализируется недавно выделенным и охарактеризованным ферментом, состоящим из 758 аминокислотных остатков (Morris et al., 1993).
-Реакция у-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты сопровождается окислением восстановленного витамина К в эпоксид. Для продолжения реакций у-карбоксилирования и синтеза биологически активных белков он должен опять восстановиться в гидрохинон. Витамин-К-эпоксидредуктаза состоит из двух белков эндоплазматического ретикулума: микросомальной эпоксид-редуктазы и белка, относящегося к семейству глутатион-трансфераз (Cain et al., 1997). Этот ферментный комплекс ингибируется терапевтическими дозами непрямых антикоагулянтов. Витамин К (но не его эпоксид) может превращаться в гидрохинон и с помощью другого фермента — хинонредуктазы. Последний фермент работает при высоких концентрациях витамина К и менее чувствителен к кумаринам, поэтому действие даже больших доз непрямых антикоагулянтов можно остановить назначением достаточной дозы витамина К.
+Реакция γ-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты сопровождается окислением восстановленного витамина К в эпоксид. Для продолжения реакций γ-карбоксилирования и синтеза биологически активных белков он должен опять восстановиться в гидрохинон. Витамин-К-эпоксидредуктаза состоит из двух белков эндоплазматического ретикулума: микросомальной эпоксид-редуктазы и белка, относящегося к семейству глутатион-трансфераз (Cain et al., 1997). Этот ферментный комплекс ингибируется терапевтическими дозами непрямых антикоагулянтов. Витамин К (но не его эпоксид) может превращаться в гидрохинон и с помощью другого фермента — хинонредуктазы. Последний фермент работает при высоких концентрациях витамина К и менее чувствителен к кумаринам, поэтому действие даже больших доз непрямых антикоагулянтов можно остановить назначением достаточной дозы витамина К.
-Терапевтические дозы варфарина снижают содержание всех витамин-К-зависимых факторов свертывания на 30—50%; кроме того, образующиеся молекулы обладают сниженной активностью (10—40% нормальной) из-за недостаточного у-карбоксилирования. При наследственных коагулопатиях аналогичный дефицит факторов свертывания сопровождается легкой кровоточивостью. На активность полностью у-карбоксилированных молекул непрямые антикоагулянты не влияют. Таким образом, после назначения или коррекции доз непрямых антикоагулянтов время достижения постоянной активности каждого фактора определяется их Т,/2 (у фактора VII — 6 ч, IX — 24 ч, X — 36 ч, протромбина — 50 ч, протеина С — 8 ч, протеина S — 30 ч). Благодаря большому Т1/2 некоторых факторов свертывания (особенно протромбина) антикоагулянтное действие варфарина достигает максимума лишь через несколько суток после начала лечения, хотя П В удлиняется гораздо раньше из-за распада факторов с меньшим Т1/2, особенно фактора VII. На все витамин-К-зависимые факторы свертывания варфарин действует одинаково, хотя его антикоагулянтное действие обычно оценивают по активности протромбина и, в меньшей степени, фактора X (Sise et al., 1958; Zivelin et al., 1993). Витамин-К-зависимая у-глутамил карбоксил аза активна во многих тканях. Есть и другие белки, содержащие остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты. Предполагается, что в костях низкомолекулярные витамин-К-зависимые белки, содержащие остатки у-карбоксиглута-миновой кислоты (остеокальцин, у-карбоксиглутамат-содержащий белок матрикса), участвуют в минерализации костей, а витамин-К-зависимое у-карбоксилирова-ние кальцитриолового рецептора влияет на его связывание с ДНК (Sergeev and Norman, 1992). Непрямые антикоагулянты у взрослых не влияют на плотность костной ткани (Rosen et al., 1993), но могут нарушать остеогенез.
+Терапевтические дозы варфарина снижают содержание всех витамин-К-зависимых факторов свертывания на 30—50%; кроме того, образующиеся молекулы обладают сниженной активностью (10—40% нормальной) из-за недостаточного γ-карбоксилирования. При наследственных коагулопатиях аналогичный дефицит факторов свертывания сопровождается легкой кровоточивостью. На активность полностью у-карбоксилированных молекул непрямые антикоагулянты не влияют. Таким образом, после назначения или коррекции доз непрямых антикоагулянтов время достижения постоянной активности каждого фактора определяется их T1/2 (у фактора VII — 6 ч, IX — 24 ч, X — 36 ч, протромбина — 50 ч, протеина С — 8 ч, протеина S — 30 ч). Благодаря большому Т1/2 некоторых факторов свертывания (особенно протромбина) антикоагулянтное действие варфарина достигает максимума лишь через несколько суток после начала лечения, хотя П В удлиняется гораздо раньше из-за распада факторов с меньшим Т1/2, особенно фактора VII. На все витамин-К-зависимые факторы свертывания варфарин действует одинаково, хотя его антикоагулянтное действие обычно оценивают по активности протромбина и, в меньшей степени, фактора X (Sise et al., 1958; Zivelin et al., 1993). Витамин-К-зависимая γ-глутамил карбоксил аза активна во многих тканях. Есть и другие белки, содержащие остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Предполагается, что в костях низкомолекулярные витамин-К-зависимые белки, содержащие остатки γ-карбоксиглута-миновой кислоты (остеокальцин, γ-карбоксиглутамат-содержащий белок матрикса), участвуют в минерализации костей, а витамин-К-зависимое γ-карбоксилирова-ние кальцитриолового рецептора влияет на его связывание с ДНК (Sergeev and Norman, 1992). Непрямые антикоагулянты у взрослых не влияют на плотность костной ткани (Rosen et al., 1993), но могут нарушать остеогенез.
 ==== Дозы ====

@@ Строка 14: / Строка 14: @@
 ==== Механизм действия ====
-[[Антикоагулянты непрямого действия|Непрямые антикоагулянты]] — антагонисты [[Витамин К|витамина К]]. Синтезирующиеся в печени факторы II (протромбин), VII, IX, X, протеины С и S приобретают биологическую активность лишь после у-карбоксилирования 9—12 остатков глутаминовой кислоты на N-концевом участке молекулы, превращающего их в остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты (Furie et al., 1999). Последние, благодаря способности связывать Са2+, обеспечивают сборку активного каталитического комплекса на мембранах. Для у-карбоксилирования нужны углекислый газ, кислород, восстановленный витамин К (в форме гидрохинона) и белок-предшественник, содержащий остатки глутаминовой кислоты (рис. 55.4). Реакция идет в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и катализируется недавно выделенным и охарактеризованным ферментом, состоящим из 758 аминокислотных остатков (Morris et al., 1993).
+[[Антикоагулянты непрямого действия|Непрямые антикоагулянты]] — антагонисты [[Витамин К|витамина К]]. Синтезирующиеся в печени факторы II (протромбин), VII, IX, X, протеины С и S приобретают биологическую активность лишь после γ-карбоксилирования 9—12 остатков глутаминовой кислоты на N-концевом участке молекулы, превращающего их в остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты (Furie et al., 1999). Последние, благодаря способности связывать Са2+, обеспечивают сборку активного каталитического комплекса на мембранах. Для у-карбоксилирования нужны углекислый газ, кислород, восстановленный витамин К (в форме гидрохинона) и белок-предшественник, содержащий остатки глутаминовой кислоты (рис. 55.4). Реакция идет в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и катализируется недавно выделенным и охарактеризованным ферментом, состоящим из 758 аминокислотных остатков (Morris et al., 1993).
 Реакция у-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты сопровождается окислением восстановленного витамина К в эпоксид. Для продолжения реакций у-карбоксилирования и синтеза биологически активных белков он должен опять восстановиться в гидрохинон. Витамин-К-эпоксидредуктаза состоит из двух белков эндоплазматического ретикулума: микросомальной эпоксид-редуктазы и белка, относящегося к семейству глутатион-трансфераз (Cain et al., 1997). Этот ферментный комплекс ингибируется терапевтическими дозами непрямых антикоагулянтов. Витамин К (но не его эпоксид) может превращаться в гидрохинон и с помощью другого фермента — хинонредуктазы. Последний фермент работает при высоких концентрациях витамина К и менее чувствителен к кумаринам, поэтому действие даже больших доз непрямых антикоагулянтов можно остановить назначением достаточной дозы витамина К.
 Терапевтические дозы варфарина снижают содержание всех витамин-К-зависимых факторов свертывания на 30—50%; кроме того, образующиеся молекулы обладают сниженной активностью (10—40% нормальной) из-за недостаточного у-карбоксилирования. При наследственных коагулопатиях аналогичный дефицит факторов свертывания сопровождается легкой кровоточивостью. На активность полностью у-карбоксилированных молекул непрямые антикоагулянты не влияют. Таким образом, после назначения или коррекции доз непрямых антикоагулянтов время достижения постоянной активности каждого фактора определяется их Т,/2 (у фактора VII — 6 ч, IX — 24 ч, X — 36 ч, протромбина — 50 ч, протеина С — 8 ч, протеина S — 30 ч). Благодаря большому Т1/2 некоторых факторов свертывания (особенно протромбина) антикоагулянтное действие варфарина достигает максимума лишь через несколько суток после начала лечения, хотя П В удлиняется гораздо раньше из-за распада факторов с меньшим Т1/2, особенно фактора VII. На все витамин-К-зависимые факторы свертывания варфарин действует одинаково, хотя его антикоагулянтное действие обычно оценивают по активности протромбина и, в меньшей степени, фактора X (Sise et al., 1958; Zivelin et al., 1993). Витамин-К-зависимая у-глутамил карбоксил аза активна во многих тканях. Есть и другие белки, содержащие остатки у-карбоксиглутаминовой кислоты. Предполагается, что в костях низкомолекулярные витамин-К-зависимые белки, содержащие остатки у-карбоксиглута-миновой кислоты (остеокальцин, у-карбоксиглутамат-содержащий белок матрикса), участвуют в минерализации костей, а витамин-К-зависимое у-карбоксилирова-ние кальцитриолового рецептора влияет на его связывание с ДНК (Sergeev and Norman, 1992). Непрямые антикоагулянты у взрослых не влияют на плотность костной ткани (Rosen et al., 1993), но могут нарушать остеогенез.
 ==== Дозы ====

@@ Строка 4: / Строка 4: @@
 === Историческая справка ===
-На рубеже XIX и XX веков на равнинах штата Дакота и в Канале сажали донник, хорошо растущий на бедных почвах. Донник использовали в составе силоса вместо зерна. В 1924 г. Скоуфилд описал кровоточивость у крупного к рогатого скота, связанную с употреблением гнилого силоса, содержащего донник. После того как Родерик обнаружил, что кровоточивость была вызвана снижением уровня протромбина, Кемпбелл и Линк в 1939 г. выделили вызывавшее кровоточивость вещество — дикумарол. С 1948 г. в качестве средства против грызунов стали применять его более мощное синтетическое производное, названное варфарином (по названию организации — обладателя патента на это вещество: Wisconsin А1umni Леsearch Foundation coumarin). Использование этого препарата для лечения тромбозов и эмболий казалось тогда сомнительным из-за возможной токсичности. Однако после того, как w 1951 г. армейский призывник благополучно пережил приемов большой дозы варфарина (с целью самоубийства), производные кумарина стали основными средствами для профилактики тромбозов и эмболий; их ежегодно назначают сотням тысяч больных. Наиболее популярен из них варфарин, однако антикоагулянтное действие всех этих препаратов почти одинаково и отличается лишь по силе и продолжительности.
+На рубеже XIX и XX веков на равнинах штата Дакота и в Канале сажали донник, хорошо растущий на бедных почвах. Донник использовали в составе силоса вместо зерна. В 1924 г. Скоуфилд описал кровоточивость у крупного к рогатого скота, связанную с употреблением гнилого силоса, содержащего донник. После того как Родерик обнаружил, что кровоточивость была вызвана снижением уровня протромбина, Кемпбелл и Линк в 1939 г. выделили вызывавшее кровоточивость вещество — дикумарол. С 1948 г. в качестве средства против грызунов стали применять его более мощное синтетическое производное, названное варфарином (по названию организации — обладателя патента на это вещество: Wisconsin А1umni Леsearch Foundation coumarin). Использование этого препарата для лечения тромбозов и эмболий казалось тогда сомнительным из-за возможной токсичности. Однако после того, как в 1951 г. армейский призывник благополучно пережил прием большой дозы варфарина (с целью самоубийства), производные кумарина стали основными средствами для профилактики тромбозов и эмболий; их ежегодно назначают сотням тысяч больных. Наиболее популярен из них варфарин, однако антикоагулянтное действие всех этих препаратов почти одинаково и отличается лишь по силе и продолжительности.
 === Химическая структура ===

@@ Строка 40: / Строка 40: @@
 Огромный список факторов, зияющих на действие непрямых антикоагулянтов, непрерывно растет (Freedman and Olatidoye, 1994; Wells etal., 1994; Harder and Thiirmann, 1996). Опасность может представлять все, что влияет на: 1) метаболизм непрямых антикоагулянтов и витамина К., 2) образование, функционирование и элиминацию белков и клеток, участвующих в гемостазе или фибринолизе, 3) целость любых эпителиальных поверхностей. Врач должен быть осведомлен о назначении или об отмене всех, даже безрецептурных, лекарств и пищевых добавок. К наиболее частым причинам снижения эффективности непрямых антикоагулянтов относятся: снижение всасывания из ЖКТ (например, за счет связывания с холестирамином), увеличение объема распределения и уменьшение Т1/2 вследствие гипопротеинемии (например, при нефротическом синдроме), индукция микросомаль-ных ферментов печени и ускоренное разрушение препарата (при приеме барбитуратов, рифампицина, фенитоина или алкоголя) , прием пищи с большим содержанием витамина К и повышение уровней факторов свертывания при беременности. Обычно эти причины вызывают укорочение ПВ.
-Усиление действия непрямых антикоагулянтов может быть вызвано нарушением их элиминации или вытеснением из связи с белками под действием фенилбутазона, сульфинпиразона, метронидазола, дисульфирама, аллопуринола, циметвдина, ами-одарона или больших количеств алкоголя. Относительный дефицит витамина К встречается при его недостаточном поступлении (например, у послеоперационных больных, получающих полное парентеральное питание), особенно если кишечная микрофлора подавлена антибиотиками (живущие в кишечнике бактерии синтезируют витамин К и служат важным его источником). Поэтому использование антибиотиков у больных, получающих варфарин, может сопровождаться удлинением ПВ. Помимо этого цефалоспорины, содержащие гетероциклические боковые цепи, угнетают витамин-К-эпоксидредуктазу, а следовательно, и у-карбоксилирование. Дефицит факторов свертывания встречается также при печеночной и сердечной недостаточности и повышении основного обмена (например, при тиреотоксикозе). Во всех этих случаях ПВ обычно удлиняется. Существуют и такие лекарственные взаимодействия непрямых антикоагулянтов, при которых ПВ не меняется, но тем не менее возникают серьезные осложнения. Примером может быть кровоточивость, обусловленная одновременным приемом антиагрегантов (например, аспирина), а также гастрит и острые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при одновременном приеме НПВС. Некоторые препараты обладают смешанным действием; так, клофибрат ускоряет метаболизм факторов свертывания и подавляет агрегацию тромбоцитов. Действие непрямых антикоагулянтов усиливается с возрастом.
+Усиление действия непрямых антикоагулянтов может быть вызвано нарушением их элиминации или вытеснением из связи с белками под действием фенилбутазона, сульфинпиразона, метронидазола, дисульфирама, аллопуринола, циметвдина, ами-одарона или больших количеств алкоголя. Относительный дефицит витамина К встречается при его недостаточном поступлении (например, у послеоперационных больных, получающих полное парентеральное питание), особенно если кишечная микрофлора подавлена антибиотиками (живущие в кишечнике бактерии синтезируют витамин К и служат важным его источником). Поэтому использование антибиотиков у больных, получающих варфарин, может сопровождаться удлинением ПВ. Помимо этого цефалоспорины, содержащие гетероциклические боковые цепи, угнетают витамин-К-эпоксидредуктазу, а следовательно, и у-карбоксилирование. Дефицит факторов свертывания встречается также при печеночной и сердечной недостаточности и повышении основного обмена (например, при тиреотоксикозе). Во всех этих случаях ПВ обычно удлиняется. Существуют и такие лекарственные взаимодействия непрямых антикоагулянтов, при которых ПВ не меняется, но тем не менее возникают серьезные осложнения. Примером может быть кровоточивость, обусловленная одновременным приемом антиагрегантов (например, аспирина), а также гастрит и острые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки при одновременном приеме НПВС. Некоторые препараты обладают смешанным действием; так, клофибрат ускоряет метаболизм факторов свертывания и подавляет агрегацию тромбоцитов. Действие непрямых антикоагулянтов усиливается с возрастом.[[Image:Gm55_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 55.4. Связь метаболизма витамина К с модификацией витамин-К-зависимых белков.]]
 ==== Резистентность к варфарину ====

← Предыдущая		Версия 15:48, 5 сентября 2013
Строка 31:		Строка 31:

	Варфарин на 99% связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином); объем его распределения равен объему распределения альбумина (0,14 л/кг). Препарат свободно проходит через плаценту, но не проникает в молоко (в отличие от других кумаринов и индандионов).		Варфарин на 99% связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином); объем его распределения равен объему распределения альбумина (0,14 л/кг). Препарат свободно проходит через плаценту, но не проникает в молоко (в отличие от других кумаринов и индандионов).
−
−	Рисунок 55.3. Структурные формулы непрямых антикоагулянтов. Для сравнения приведены также структурные формулы исходных веществ — 4-гидроксикумари-на и индан-1,3-диона. Асимметричные атомы углерода выделены полужирным.

	==== Элиминация ====		==== Элиминация ====

@@ Строка 8: / Строка 8: @@
 === Химическая структура ===
-В качестве антикоагулянтов применяют многие производные 4-гидроксикумарина и родственного ему индан-1,3-диона (рис. 55.3). Наиболее популярны препараты первой группы. Для сохранения активности необходимо наличие остатка 4-гидроксикумарина и неполярного радикала у атома С-3. В молекуле варфарина, фенпрокумона и аценокумарола этот атом углерода является асимметричным. Оптические изомеры этих веществ различаются по антикоагулянтной активности, метаболизму, элиминации и лекарственным взаимодействиям (O’Reilly, 1987). Имеющиеся в продаже препараты представляют собой рацемические смеси. Преимуществ при введении отдельных изомеров не выявлено.
+В качестве антикоагулянтов применяют многие производные 4-гидроксикумарина и родственного ему индан-1,3-диона (рис. 55.3). Наиболее популярны препараты первой группы. Для сохранения активности необходимо наличие остатка 4-гидроксикумарина и неполярного радикала у атома С-3. В молекуле варфарина, фенпрокумона и аценокумарола этот атом углерода является асимметричным. Оптические изомеры этих веществ различаются по антикоагулянтной активности, метаболизму, элиминации и лекарственным взаимодействиям (O’Reilly, 1987). Имеющиеся в продаже препараты представляют собой рацемические смеси. Преимуществ при введении отдельных изомеров не выявлено.[[Image:Gm55_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 55.3. структурные формулы непрямых антикоагулянтов.]]
 === Фармакологические свойства ===