Действие лекарств на клетки - История изменений

Dormiz в 16:29, 17 октября 2014

2014-10-17T16:29:54Z

Dormiz в 16:29, 17 октября 2014

2014-10-17T16:29:18Z

Dormiz: /* Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов */

2014-10-17T14:20:17Z

‎Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов

Zabava: /* Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов */

2014-03-20T21:50:08Z

‎Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов

Zabava: /* ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ */

2014-03-20T21:39:38Z

‎ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ

Zabava: /* G-белок-связанная трансдукция */

2014-03-19T16:17:27Z

‎G-белок-связанная трансдукция

Febor: Новая страница: «== ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ == Большинство Молекулярное действие лекарств (молекуляр…»

2014-03-12T04:04:27Z

Новая страница: «== ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ == Большинство Молекулярное действие лекарств (молекуляр…»

Новая страница

== ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ ==

Большинство [[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)|молекулярных мишеней]] связано различными биохимическими механизмами с компонентами клеточного ответа (G-белки, ферменты, ионные каналы и др.). Эти реакции связывания называют трансдукцией.

=== G-белок-связанная трансдукция ===

G-белки — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.

Рис. 2.24 Основные молекулярные цели при действии лекарств. Действия могут быть разделены на четыре класса, (а) Агонисты могут связываться с рецептором и инициировать изменение механизмов трансдукции, что приводит к разным клеточным эффектам. Антагонисты связываются с рецептором, блокируя эффекты агонистов, (б) Лекарства могут блокировать переход веществ через каналы или присоединяться к компонентам канальцевых белков, модулируя открытие ионного канала, (в) Лекарства могут прямо взаимодействовать с ферментами посредством различных механизмов, (г) Препараты могут связываться для обмена белков (антипортеры), перемещая ионы через мембрану. Направление тока ионов соответствует направлению стрелки. Здесь транспортеры показаны в активированном состоянии, но следует учесть, что некоторые транспортеры активны в состоянии покоя и заблокированы препаратами. S* и Р* — ложные субстрат и продукт соответственно; X и Y — ионы, которые могут иметь положительный или отрицательный заряд; ПЗК — потенциалзависимый канал; РСК — рецептор-связанный канал.

'''G-белок состоит из трех субъединиц — а, β и у— и работает как переключатель сигналов клетки (рис. 2.25)'''

При активации агонистом G-белок-связанного рецептора конформационные изменения в рецепторе обусловливают активацию G-белка, что приводит к выходу гуанозиндифосфата и связыванию гуано-зинтрифосфата (ГТФ) с а-субъединицей и диссоциации этой субъединицы от гетеродимера βу. а- и βy-субъединицы активируют компоненты трансдукции. а-Субъединица гидролизует ГТФ до ГДФ, который, в свою очередь, инактивирует а-субъединицу, способствуя восстановлению ее связи с βу-комплексом и инактивации G-белка.

Стимуляция или ингибирование G-белка ведет к модуляции ферментных систем, ответственных за продукцию следующих компонентов трансдукции (иногда их называют вторичными мессенджерами):

*циклических нуклеотидов;
*диацилглицерола;
*инозитолфосфата.

Например, активация β2-адренорецептора активирует G-белок. Это, в свою очередь, активирует аденилилциклазу — фермент, катализирующий образование цАМФ. Трансдукция протекает путем активации цАМФ за счет протеинкиназы и фосфорилирования ферментов, типы которых зависят от вида ткани.

В клетках существует несколько подтипов G-белков. а-Подтип определяет главные свойства G-белка. Например, β-адренорецепторы обычно взаимодействуют с G-белками, несущими аs-субъединицы, которые активируют аденилилциклазу.

=== Са2+-связанная трансдукция ===

Мобилизация внутриклеточного Са2+ как вторичного мессенджера — последнее звено в цепи реакций, продуцирующих компоненты трансдукции.

Ион Са2+ вовлечен в трансдукцию в следующих процессах:

*сокращение гладких мышц;
*ускорение сокращения и расслабления кардио-миоцитов;
*секреция трансмиттеров и железистая секреция;
*выброс гормонов;
*цитотоксичность;
*активация некоторых ферментов.

Мобилизация Са2+ связана с активностью других компонентов трансдукции. Са2+ накапливается в эндоплазматическом ретикулуме гладких мышц и выходит при действии IР3 на специфический РСК, называемый IР3-рецептором.

Выброс ДАГ происходит при прямом действии фосфолипазы С (или D) на активность мембраносвязанной протеинкиназы С, которая обеспечивает фосфорилирование остатков серина и треонина и последующую активацию более 50 различных белков. Существует как минимум шесть типов протеинкиназы С, каждый из которых имеет субстратную специфичность.

'''Действие важных G-белков'''

*Gs стимулирует адеиилилциклазу и активирует Са2+-каналы
*Gi ингибирует адеиилилциклазу и активирует К+-каналы
*Gq активирует фосфолипазу С
*Go ингибирует ток Са2+
*Gt стимулирует адеиилилциклазу глаза
*Gdf стимулирует адеиилилциклазу носа
*β-, а-субъединицы активируют многие компоненты трансдукции

Рис. 2.25 Пример трансдукции, инициированной ферментом. Ферменты фосфодиэстеразы (а) участвуют в обмене циклических нуклеотидов (например, цАМФ). Эта группа ферментов ингибируется теофиллином. Ингибирование ведет к накоплению циклических нуклеотидов в клетке (б). Следует учесть, что циклические нуклеотиды накапливаются в ответ на действие препаратов на ферменты нуклеотидциклазы, связанные с С-белком. АМФ — аденозинмонофосфат; АТФ — аденозинтрифосфат; цАМФ — циклический аденозинмонофосфат.

=== Трансдукция, связанная с протеинкиназой С ===

Протеинкиназа С является важным компонентом трансдукции в следующих реакциях:

*модуляции выброса эндокринных гормонов и нейротрансмиттеров;
*сокращения гладких мышц;
*воспаления;
*ионного транспорта;
*роста опухолей.

=== Трансдукция, инициируемая ДНК-связанными рецепторами ===

Активация ДНК-связанной трансдукции влечет изменение синтеза белка. Например, стероиды перемещают HSP90 и образуемый комплекс стероид-рецептор в ядро. В ядре комплекс стероид-рецептор может различать специфические последовательности оснований и активировать специфические гены. Этот процесс идет медленнее, чем миллисекундные ответы, наблюдаемые при других формах трансдукции. Например:

*глюкокортикостероиды увеличивают продукцию липокортина, что объясняет их противовоспалительное действие;
*минералокортикостероиды увеличивают в почках продукцию специфических молекул, вовлеченных в тубулярный транспорт ионов Na+ и К+.

=== Трансдукция, инициируемая рецепторами с тирозинкиназной активностью ===

Активация тирозинкиназных рецепторов обеспечивает аутофосфорилирование остатков тирозина, которые служат селективными центрами для разных внутриклеточных белков. Фосфорилированный рецептор действует как платформа для связывания других белков, что ведет к фосфорилированию и активации сложных реакций через каскад других протеинкиназ. Многие из образуемых реакций сходны с реакциями, инициируемыми G-белками.

Многие тирозинкиназные рецепторы несут связывающие центры для других белков, вовлеченных в сигнальную трансдукцию. Один из таких связывающих центров называют SH2. Присоединение неактивного фермента к SH2 ведет к высокоселективной активации фермента. Часто активированные ферменты вовлечены в транскрипцию генов. Ряд протеинкиназ, IР3 и Са2+ могут участвовать в промежуточных этапах трансдукции. Многие факторы роста действуют посредством этого механизма. В связи с этим интерес представляет разработка препаратов, взаимодействующих с SH2 или повторяющих активность SH2, т.к. эти препараты влияют на рост и дифференцировку клеток, поэтому возможно применение таких препаратов при злокачественных опухолях, иммунологической патологии и других заболеваниях. К протеинам, участвующим в трансдукции через тирозинкиназные рецепторы, относят небольшой G-белок ras.

=== Трансдукция, инициируемая РСК ===

Когда РСК инициирует трансдукцию, запускаются реакции вследствие изменения потенциала мембран, связанного с увеличением (или уменьшением) проницаемости к тем ионам, которые проходят через РСК. Таким образом, трансдукция начинается с изменения заряда, что ведет к деполяризации или гиперполяризации мембраны. Типичной локализацией РСК является плазматическая мембрана, но РСК также найдены в митохондриях и других внутриклеточных органеллах.

Изменение мембранного потенциала может прямо модулировать функцию ткани. В скелетных мышцах активация никотиновых РСК деполяризует мембрану концевой пластинки, а следовательно, и саркоплазматического ретикулума (после генерации потенциала в сарколемме), что приводит к выходу Са2+ в цитоплазму и сокращению мышц.

=== Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов ===

Некоторые примеры интеграции молекулярного и клеточного механизмов описаны далее (рис. 2.26). Скорость трансдукции и проявление тканевого ответа определяются молекулярной мишенью (рецептором) и механизмом трансдукции. Эта скорость определяет начало тканевого ответа. Например:

*взаимодействие агониста с РСК приводит к быстрой (миллисекунды) клеточной деполяризации или гиперполяризации;
*взаимодействие агониста с G-белок-связанным рецептором может привести к одному из многих ответов, длящихся секунды;
*взаимодействие препарата непосредственно с ферментом может привести к изменениям в течение нескольких минут;
*взаимодействие препарата непосредственно с ДНК может изменить экспрессию генов и синтез нового белка в течение нескольких часов. Примеры интеграции между молекулярными и клеточными ответами показаны на рис. 2.26, 2.27, 2.28.

@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 == Действие лекарств на клеточном уровне ==
 [[Image:Naglydnay_farma11.jpg|250px|thumb|right|Фармакологическое воздействие на клеточном уровне]]
 Целью фармакотерапии является устранение симптомов заболевания путем воздействия на механизмы его возникновения. Клетка самая маленькая жизнеспособная структурная единица организма. Внешняя клеточная мембрана — плазмапемма — отделяет клетку от внеклеточной среды, что необходимо для сохранения гомеостаза клетки. Обменные процессы между клеткой и внешней средой контролируются встроенными в клеточную мембрану транспортными белками, такими как энергетически зависимые насосы (например, Na/K-АТФа-за), транспортные системы (котранспорт глюкозы) или ионные каналы (Na-канал; Са-канал) (1).

← Предыдущая		Версия 14:20, 17 октября 2014
Строка 100:		Строка 100:

	'''''Описание к рис. 2.28''' Пример трансдукции, ассоциированной с рецептор-связанным ионным каналом, (а) В ответ на электрический импульс, поступающий с нервного окончания, везикулы с ацетилхолином (АХ) сливаются с мембраной терминальной пластинки, что ведет к выбросу АХ в синаптическую щель, (б) АХ связывается с рецептором в участке а-субъединицы рецептор-связанного канала (РСК), вызывает его открытие и, как следствие, вход Na+ и выход К+, что ведет к локальной деполяризации (в). Деполяризация инициирует трансдукцию, которая ведет к открытию Na+-n3K в соседних участках мембраны скелетных мышц, вызывая дальнейший вход Na+ и запуская обширную деполяризацию, активацию Са2+-ПЗК и сокращение мышечных волокон (г). ПЗК — потенциал-зависимый канал.''		'''''Описание к рис. 2.28''' Пример трансдукции, ассоциированной с рецептор-связанным ионным каналом, (а) В ответ на электрический импульс, поступающий с нервного окончания, везикулы с ацетилхолином (АХ) сливаются с мембраной терминальной пластинки, что ведет к выбросу АХ в синаптическую щель, (б) АХ связывается с рецептором в участке а-субъединицы рецептор-связанного канала (РСК), вызывает его открытие и, как следствие, вход Na+ и выход К+, что ведет к локальной деполяризации (в). Деполяризация инициирует трансдукцию, которая ведет к открытию Na+-n3K в соседних участках мембраны скелетных мышц, вызывая дальнейший вход Na+ и запуская обширную деполяризацию, активацию Са2+-ПЗК и сокращение мышечных волокон (г). ПЗК — потенциал-зависимый канал.''
		+
		+	== Читайте также ==
		+
		+	*[[Механизмы действия лекарственных средств\|Что делают лекарства и каким образом]]
		+	*[[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)]]
		+	*[[Тканевое и системное действие лекарств]]
		+	*[[Зависимость доза-эффект\|Отношение доза-ответ]]
		+	*[[Рецепторы\|Рецепторы - виды и классификация]]
		+	*[[Регуляция рецепторов]]
		+	*[[Взаимодействие лекарственных средств с рецепторами]]

← Предыдущая		Версия 16:17, 19 марта 2014
Строка 6:		Строка 6:

	G-белки — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.		G-белки — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.
−
−	Рис. 2.24 Основные молекулярные цели при действии лекарств. Действия могут быть разделены на четыре класса, (а) Агонисты могут связываться с рецептором и инициировать изменение механизмов трансдукции, что приводит к разным клеточным эффектам. Антагонисты связываются с рецептором, блокируя эффекты агонистов, (б) Лекарства могут блокировать переход веществ через каналы или присоединяться к компонентам канальцевых белков, модулируя открытие ионного канала, (в) Лекарства могут прямо взаимодействовать с ферментами посредством различных механизмов, (г) Препараты могут связываться для обмена белков (антипортеры), перемещая ионы через мембрану. Направление тока ионов соответствует направлению стрелки. Здесь транспортеры показаны в активированном состоянии, но следует учесть, что некоторые транспортеры активны в состоянии покоя и заблокированы препаратами. S* и Р* — ложные субстрат и продукт соответственно; X и Y — ионы, которые могут иметь положительный или отрицательный заряд; ПЗК — потенциалзависимый канал; РСК — рецептор-связанный канал.

	'''G-белок состоит из трех субъединиц — а, β и у— и работает как переключатель сигналов клетки (рис. 2.25)'''		'''G-белок состоит из трех субъединиц — а, β и у— и работает как переключатель сигналов клетки (рис. 2.25)'''

@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 == ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА КЛЕТКИ ==
+{{Шаблон:КлинПодход}}
 Большинство [[Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени)|молекулярных мишеней]] связано различными биохимическими механизмами с компонентами клеточного ответа (G-белки, ферменты, ионные каналы и др.). Эти реакции связывания называют трансдукцией.
 === G-белок-связанная трансдукция ===
-G-белки — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.
+[[Рецепторы, связанные с G-белками|G-белки]] — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.
 [[Image:Ph_2_25.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.25 Пример трансдукции, инициированной ферментом.]]

@@ Строка 81: / Строка 81: @@
 === Примеры интеграции клеточного и молекулярного механизмов ===
 Некоторые примеры интеграции молекулярного и клеточного механизмов описаны далее (рис. 2.26). Скорость трансдукции и проявление тканевого ответа определяются молекулярной мишенью (рецептором) и механизмом трансдукции. Эта скорость определяет начало тканевого ответа. Например:
 *взаимодействие агониста с РСК приводит к быстрой (миллисекунды) клеточной деполяризации или гиперполяризации;
@@ Строка 88: / Строка 91: @@
 *взаимодействие препарата непосредственно с ферментом может привести к изменениям в течение нескольких минут;
 *взаимодействие препарата непосредственно с ДНК может изменить экспрессию генов и синтез нового белка в течение нескольких часов. Примеры интеграции между молекулярными и клеточными ответами показаны на рис. 2.26, 2.27, 2.28.

@@ Строка 6: / Строка 6: @@
 G-белки — это молекулы, связанные непосредственно со специфической группой рецепторов или опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный G-белок инициирует (или подавляет) разные каскады клеточных реакций, что в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К+-канала в сердечной мышце после связывания ацетилхолина с мускариновым рецептором или увеличение активности протеин-киназы после связывания адреналина с β-адренорецептором.
 '''G-белок состоит из трех субъединиц — а, β и у— и работает как переключатель сигналов клетки (рис. 2.25)'''
@@ Строка 20: / Строка 21: @@
 В клетках существует несколько подтипов G-белков. а-Подтип определяет главные свойства G-белка. Например, β-адренорецепторы обычно взаимодействуют с G-белками, несущими аs-субъединицы, которые активируют аденилилциклазу.
 === Са2+-связанная трансдукция ===
@@ Строка 47: / Строка 50: @@
 *Gdf стимулирует адеиилилциклазу носа
 *β-, а-субъединицы активируют многие компоненты трансдукции
 === Трансдукция, связанная с протеинкиназой С ===