Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) - История изменений

83.166.118.218: /* Структура АХЭ */

2023-02-14T11:47:41Z

‎Структура АХЭ

213.187.100.5: /* Механизм действия */

2018-01-05T21:16:49Z

‎Механизм действия

Dormiz в 21:51, 29 октября 2014

2014-10-29T21:51:35Z

Zabava: /* Химические свойства */

2014-04-05T11:30:59Z

‎Химические свойства

Zabava: /* Механизм действия */

2014-04-05T11:27:56Z

‎Механизм действия

Zabava: /* Структура АХЭ */

2014-04-05T11:03:40Z

‎Структура АХЭ

Zabava: /* Структура АХЭ */

2014-04-05T10:33:44Z

‎Структура АХЭ

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == ИНГИБИТОРЫ АХЭ == Здесь рассматриваются средства, эффект которых обусловл…»

2014-02-20T10:52:49Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == ИНГИБИТОРЫ АХЭ == Здесь рассматриваются средства, эффект которых обусловл…»

Внесённые изменения

@@ Строка 31: / Строка 31: @@
 '''''Описание к рис. 8.1.''' Активный центр АХЭ млекопитающих. Связанный с АХЭ ацетилхолин изображен облаковидной структурой, размеры которой соответствуют атомным радиусам. Приведена кристаллическая структура активного центра АХЭ мыши.  Видны боковые цепи 1) каталитической триады (Сер<sup>203</sup>, Гис<sup>447</sup>, и Глу <sup>334</sup>), пунктиром изображены водородные связи, 2) ацильного кармана (Фен <sup>295</sup> и Фен<sup>297</sup>), 3)холинового участка (Трп<sup>86</sup>, Глу<sup>202</sup> и Тир<sup>337</sup>), 4)периферического анионного участка (Трп<sup>286</sup>, Тир<sup>72</sup>, Тир<sup>124</sup> и Асп<sup>74</sup>). Тир<sup>337</sup> и Тир<sup>449</sup>  удалены от активного центра,однако они, видимо, участвуют в стабилизации связи с некоторыми лигандами. Каталитическая триада, ацильный карман и холиновый участок располагаются на дне каталитического кармана, а периферический анионный участок - у входа  в него. Глубина каталитического кармана, расположенного в центре каталитической субъединицы АХЭ, составляет 18-20 ангстрем.''
-Другой (хотя и близкий по структуре) ген кодирует псевдохолинэстеразу. Последняя образуется в печени, а содержится в основном в плазме (Lockridge et al., 1987). Холинэстеразы относятся к суперсемейству белков, для которых характерен общие структурный мотив из β-слоев, окруженных а-спиралями; этот мотив называется а,β-гидролазной складкой (Cygleret al., 1993). В это суперсемейство входят также некоторые другие эстеразы, отсутствующие в ЦНС гидролазы и, как ни странно, белки 6с гидролазной активности (например, тиреоглобулин и белки семейства нейролигина; Taylor et al., 2000).
+Другой (хотя и близкий по структуре) ген кодирует псевдохолинэстеразу. Последняя образуется в печени, а содержится в основном в плазме (Lockridge et al., 1987). Холинэстеразы относятся к суперсемейству белков, для которых характерен общие структурный мотив из β-слоев, окруженных α-спиралями; этот мотив называется α,β-гидролазной складкой (Cygleret al., 1993). В это суперсемейство входят также некоторые другие эстеразы, отсутствующие в ЦНС гидролазы и, как ни странно, белки 6с гидролазной активности (например, тиреоглобулин и белки семейства нейролигина; Taylor et al., 2000).
 [[Image:Gud_8_2.jpg|300px|thumb|right|Рисунок 8.2. Этапы гидролиза ацетилхолина, ингибирования и реакции АХЭ.]]

@@ Строка 44: / Строка 44: @@
 Молекулярные механизмы действия всех трех групп (см. ниже) ингибиторов АХЭ приведены на рис. 8.2, Д—М.
-Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами этого фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком активного центра и периферическим анионным участком (Taylor and Radic, 1994; Reiner and Radic, 2000). Эти же три домена и определяют различия в специфичности между АХЭ и псеадохолинэстеразой. Обратимые ингибиторы АХЭ типа эдрофония и такрина связываются с холиновым участком (в области Трп86 и Глу202) (Silman and Sussman, 2000) (рис. 8.2, Д). Действие эдрофония на АХЭ непродолжительно, поскольку опосредованная электростатическими взаимодействиями связь между четвертичной аммониевой группой ингибитора и активным центром фермента быстро распадается. Существуют обратимые ингибиторы АХЭ этой группы, обладающие более высоким сродством к активному центру АХЭ, например донепезил.
+Ингибиторы АХЭ связываются с тремя доменами этого фермента: ацильным карманом активного центра, холиновым участком активного центра и периферическим анионным участком (Taylor and Radic, 1994; Reiner and Radic, 2000). Эти же три домена и определяют различия в специфичности между АХЭ и псевдохолинэстеразой. Обратимые ингибиторы АХЭ типа эдрофония и такрина связываются с холиновым участком (в области Трп86 и Глу202) (Silman and Sussman, 2000) (рис. 8.2, Д). Действие эдрофония на АХЭ непродолжительно, поскольку опосредованная электростатическими взаимодействиями связь между четвертичной аммониевой группой ингибитора и активным центром фермента быстро распадается. Существуют обратимые ингибиторы АХЭ этой группы, обладающие более высоким сродством к активному центру АХЭ, например донепезил.
 Другие обратимые ингибиторы АХЭ, например пропидий и пептидные токсины фасцикулины, связываются с периферическим анионным участком этого фермента, расположенным у входа в каталитический карман (см. выше). Основные составляющие этого участка — Трп286, Тир72 и Тир124 (рис. 8.1).

@@ Строка 2: / Строка 2: @@
 == ИНГИБИТОРЫ АХЭ ==
-Здесь рассматриваются средства, эффект которых обусловлен увеличением времени существования ацетилхолина в синаптической щели. Эти средства ингибируют АХЭ — фермент, локализующийся в синапсах и отвечающий за быстрый ферментативный гидролиз ацетилхолина. Ингибиторы АХЭ применяются в офтальмологии (в частности, при глаукоме), а также как средства для повышения сократительной активности ЖКТ и мочевого пузыря и усиления мышечных сокращений при миастении. Те из препаратов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, пытаются использовать при болезни Альцгеймера (гл. 22). Ингибиторы АХЭ применяются также в качестве инсектицидов и боевых отравляющих веществ. При отравлении этими соединениями используют холиноблокаторы (для подавления действия накапливающегося в избытке ацетилхолина) и реактиваторы АХЭ. Средства, действующие на М- и N-холинорецепторы, рассматриваются в главах 7 и 9 соответственно.
+Здесь рассматриваются средства, эффект которых обусловлен увеличением времени существования [[ацетилхолин]]а в [[Синаптическая передача|синаптической щели]]. Эти средства ингибируют АХЭ — фермент, локализующийся в синапсах и отвечающий за быстрый ферментативный гидролиз ацетилхолина. Ингибиторы АХЭ применяются в офтальмологии (в частности, при глаукоме), а также как средства для повышения сократительной активности ЖКТ и мочевого пузыря и усиления мышечных сокращений при миастении. Те из препаратов, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, пытаются использовать при [[Болезнь Альцгеймера (препараты)|болезни Альцгеймера]]. Ингибиторы АХЭ применяются также в качестве инсектицидов и боевых отравляющих веществ. При отравлении этими соединениями используют холиноблокаторы (для подавления действия накапливающегося в избытке ацетилхолина) и реактиваторы АХЭ. Средства, действующие на М- и [[N-холинорецепторы]], рассматриваются в главах 7 и 9 соответственно.
-Роль АХЭ в инактивации выделяющегося в синаптическую щель ацетилхолина рассматривалась в гл. 6. Ингибиторы АХЭ, подавляя активность этого фермента, приводят к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, их действие в конечном счете сводится к чрезмерной стимуляции периферических и центральных холинорецепторов. Поскольку рецепторы эти чрезвычайно распространены в организме, не удивительно, что именно ингибиторы АХЭ широко используются в качестве инсектицидов, а также боевых отравляющих веществ — нервно-паралитических газов. Некоторые из них применяются и как лекарственные средства; те же, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, используются или проходят клинические испытания при болезни Альцгеймера (гл. 22).
+Ингибиторы АХЭ, подавляя активность этого фермента, приводят к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Таким образом, их действие в конечном счете сводится к чрезмерной стимуляции периферических и центральных холинорецепторов. Поскольку рецепторы эти чрезвычайно распространены в организме, не удивительно, что именно ингибиторы АХЭ широко используются в качестве инсектицидов, а также боевых отравляющих веществ — нервно-паралитических газов. Некоторые из них применяются и как лекарственные средства; те же, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, используются или проходят клинические испытания при болезни Альцгеймера.
-До Второй мировой войны были известны только обратимые ингибиторы АХЭ, самым распространенным из которых является физостигмин. Незадолго до войны и во время нее исследователем из И. Г. Фарбениндустри Шрадером были получены так называемые фосфорорганические соединения, которые сначала использовали в качестве инсектицидов, а затем — как боевые отравляющие вещества. Их высокая токсичность была обусловлена необратимой, а следовательно, длительной инактивацией АХЭ. Поскольку в конечном счете механизм действия всех ингибиторов АХЭ одинаков, мы сначала рассмотрим все эти вещества как единую группу. Взаимодействия ингибиторов АХЭ с другими препаратами в области вегетативных и нервно-мышечных синапсов рассматриваются в гл. 7 и 9.
+До Второй мировой войны были известны только обратимые ингибиторы АХЭ, самым распространенным из которых является физостигмин. Незадолго до войны и во время нее исследователем из И. Г. Фарбениндустри Шрадером были получены так называемые фосфорорганические соединения, которые сначала использовали в качестве инсектицидов, а затем — как боевые отравляющие вещества. Их высокая токсичность была обусловлена необратимой, а следовательно, длительной инактивацией АХЭ. Поскольку в конечном счете механизм действия всех ингибиторов АХЭ одинаков, мы сначала рассмотрим все эти вещества как единую группу. Взаимодействия ингибиторов АХЭ с другими препаратами в области вегетативных и нервно-мышечных синапсов рассматриваются в [[Нервная передача в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях]]
 === Историческая справка ===
@@ Строка 179: / Строка 179: @@
 При разработке новых препаратов для применения при болезни Альцгеймера стремятся к тому, чтобы у них было наибольшее соотношение между центральным и периферическим действием. Исследуются сочетания ингибиторов АХЭ с избирательными М-холиноблокаторами и М-холиностимуляторами, а также всех этих препаратов со средствами, способными замедлить прогрессирование дегенеративных процессов в ЦНС.
 == Литература ==

← Предыдущая		Версия 11:30, 5 апреля 2014
Строка 61:		Строка 61:

	'''Нековалентные ингибиторы АХЭ'''. Все препараты данной группы образуют обратимую нековалентную связь с АХЭ, различаются же они по сродству к этому ферменту и фармакокинетическим свойствам. Эдрофоний — это четвертичное аммониевое основание, действующее только в области периферических синапсов и обладающее умеренным сродством к АХЭ. Объем его распределения невелик, и он быстро выводится почками — поэтому и действие его сравнительно кратковременно. Такрин и донепезил обладают более высокими сродством к АХЭ и жирорастворимостью. Благодаря этому они, с одной стороны, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральные синапсы, с другой — действуют продолжительнее.		'''Нековалентные ингибиторы АХЭ'''. Все препараты данной группы образуют обратимую нековалентную связь с АХЭ, различаются же они по сродству к этому ферменту и фармакокинетическим свойствам. Эдрофоний — это четвертичное аммониевое основание, действующее только в области периферических синапсов и обладающее умеренным сродством к АХЭ. Объем его распределения невелик, и он быстро выводится почками — поэтому и действие его сравнительно кратковременно. Такрин и донепезил обладают более высокими сродством к АХЭ и жирорастворимостью. Благодаря этому они, с одной стороны, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральные синапсы, с другой — действуют продолжительнее.
		+	[[Image:Gud_8_3.jpg\|300px\|thumb\|right\|Рисунок 8.3. Структурные формулы некоторых применяемых в клинике обратимых ингибиторов АХЭ.]]

	'''Карбаматы'''. Препараты этой группы приведены на рис. 8.3. Стедман (Stedman, 1929, а, b) показал, что свойства физостигмина обусловлены метилкарбамоильной группой фенолового эфира. Неостигмин — это четвертичное аммониевое основание, обладающее такой же или большей активностью и большей стабильностью. Близкое по строению вещество пиридостигмин применяют при миастении.		'''Карбаматы'''. Препараты этой группы приведены на рис. 8.3. Стедман (Stedman, 1929, а, b) показал, что свойства физостигмина обусловлены метилкарбамоильной группой фенолового эфира. Неостигмин — это четвертичное аммониевое основание, обладающее такой же или большей активностью и большей стабильностью. Близкое по строению вещество пиридостигмин применяют при миастении.

← Предыдущая		Версия 11:27, 5 апреля 2014
Строка 69:		Строка 69:

	'''Фосфорорганические соединения'''. Общая формула веществ этой группы приведена в табл. 8.1. В качестве радикалов R, и R2 могут выступать алкильная, алкоксильная, арилоксильная, амидная сульфгидрильная и другие группы, а в качестве уходящей группы Х-галогенидная, цианидная, тиоцианатная, фосфатная, тиохолиновая, карбоксильная, фенокси- или тиофенокси-группа. Подробные сведения об этих соединениях содержатся в статье Gallo and Lawryk (1991).		'''Фосфорорганические соединения'''. Общая формула веществ этой группы приведена в табл. 8.1. В качестве радикалов R, и R2 могут выступать алкильная, алкоксильная, арилоксильная, амидная сульфгидрильная и другие группы, а в качестве уходящей группы Х-галогенидная, цианидная, тиоцианатная, фосфатная, тиохолиновая, карбоксильная, фенокси- или тиофенокси-группа. Подробные сведения об этих соединениях содержатся в статье Gallo and Lawryk (1991).
		+	[[Image:Gud_tab_8_1.jpg\|300px\|thumb\|right\|Таблица 8.1. Основные фосфорорганические соединения. ]]

	Диизопропилфторфосфат вызывает почти необратимую инактивацию АХЭ и других эстераз, связываясь с серином активного центра фермента. Благодаря его высокой жирорастворимости и летучести и низкой молекулярной массе он легко всасывается из легких и через кожу и проникает через гематоэнцефалический барьер.		Диизопропилфторфосфат вызывает почти необратимую инактивацию АХЭ и других эстераз, связываясь с серином активного центра фермента. Благодаря его высокой жирорастворимости и летучести и низкой молекулярной массе он легко всасывается из легких и через кожу и проникает через гематоэнцефалический барьер.

@@ Строка 23: / Строка 23: @@
 === Структура АХЭ ===
 АХЭ существует в двух формах — гомомерных олигомеров (мономеров, димеров, тетрамеров) из каталитических субъединиц и гетеромерных комплексов из каталитических и структурных субъединиц (Massoulie, 2000; Taylor et al., 2000). Гомомерные формы могут быть свободно растворенными в цитоплазме (видимо, эти молекулы в дальнейшем секретируются), а также связанными с наружной поверхностью клеточной мембраны через собственные гидрофобные аминокислотные последовательности или через присоединенный гликофосфолипид. Гетеромерный комплекс, широко представленный в межнейронных синапсах, образован тетрамером из каталитических субъединиц, связанным дисульфидным мостиком со структурной субъединицей с молекулярной массой 20 000, присоединенной, в свою очередь, к липидам наружной поверхности клеточной мембраны. С постсинаптической мембраной нервно-мышечного синапса связан другой гетеромерный комплекс Он также образован тетрамерами из каталитических субъединиц, связанными дисульфидными мостиками со структуру субъединицей, но последняя сходна по структуре с коллагеном, образована, как и он, тремя нитями (к ним и присоединяются тетрамеры из каталитических субъединиц), а ее молеку. лярная масса равна 1 000 000.
 Методами молекулярного клонирования показано, что АХЭ разных позвоночных кодируется одним геном (Schumachera al., 1986; Taylor et al., 2000). Вариантов же АХЭ (то есть продуктов этого гена) много, что объясняется альтернативным сплайсингом мРНК. Эти варианты различаются только строении С-концевого фрагмента; участок же, обеспечивающий каталитическую активность, одинаков. Поэтому у всех позвоночнш АХЭ должна обладать одинаковым сродством к субстратами ингибиторам.
@@ Строка 32: / Строка 32: @@
 Другой (хотя и близкий по структуре) ген кодирует псевдохолинэстеразу. Последняя образуется в печени, а содержится в основном в плазме (Lockridge et al., 1987). Холинэстеразы относятся к суперсемейству белков, для которых характерен общие структурный мотив из β-слоев, окруженных а-спиралями; этот мотив называется а,β-гидролазной складкой (Cygleret al., 1993). В это суперсемейство входят также некоторые другие эстеразы, отсутствующие в ЦНС гидролазы и, как ни странно, белки 6с гидролазной активности (например, тиреоглобулин и белки семейства нейролигина; Taylor et al., 2000).
 При реконструкции трехмерной структуры АХЭ видно, что активный центр располагается почти строго в центре каждой каталитической субъединицы на дне узкого кармана глубиной около 20 ангстрем (каталитического кармана) (Sussman et aL, 1991; Bourne etal.. 1995). Здесь находится «каталитическая триада» — Сер , Гис447 и Глу334 (рис. 8.1). Механизм ее активности такой же, как у других гидролаз, — гидроксильная группа серина приобретает высокую нуклеофильность благодаря системе с переносом заряда, образованной карбоксильной группой глутамата, имидазольной — гистидина и гидроксильной — серина (рис. 8.2, А).
 В процессе гидролиза сложноэфирной связи ацетилхолина, молекула которого имеет вид треугольника, между ним и активным центром вначале образуется промежуточное соединение тетраэдрической структуры (рис. 8.2, Б). Затем оно распадается, и остается ацетилированный фермент и свободный холин (рис. 8.2, В). Ацетилированный фермент быстро гидролизуется с образованием активного фермента и остатка уксусной кислоты (рис. 8.2, Г; см. также Froede and Wilson, 1971; Rosenberry, 1975). АХЭ — это один из самых быстродействующих известных ферментов. Одна его молекула способна расщеплять 6 х 105 молекул ацетилхолина в 1 мин (то есть одну молекулу ацетилхолина в 150 мкс).
 === Механизм действия ===