Zabava: /* Гидролитические ферменты */

2014-03-27T23:26:33Z

‎Гидролитические ферменты

Zabava: /* Конъюгация */

2014-03-27T23:24:10Z

‎Конъюгация

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Метаболизм лекарственных средств == Жирорастворимые лекарственные средст…»

2014-02-17T10:24:31Z

Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Метаболизм лекарственных средств == Жирорастворимые лекарственные средст…»

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 23:26, 27 марта 2014
Строка 25:		Строка 25:

	=== Гидролитические ферменты ===		=== Гидролитические ферменты ===
		+	[[Image:Gud_tab_1_2.jpg\|300px\|thumb\|right\|Таблица 1.2. Основные реакции метаболизма лекарственных средств]]

	Реакции, катализируемые основными гидролитическими ферментами, представлены в табл. 1.2. В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, энтероцитов и клеток других тканей обнаружен ряд неспецифичных эстераз и амидаз. Образующиеся в результате гидролиза эфиров и амидов спирты и амины участвуют затем в реакциях конъюгации. В эндоплазматическом ретикулуме клеток почти всех тканей в непосредственной близости от цитохрома Р450 локализуется эпоксидгидролаза. Считается, что она отвечает за детоксикацию высокоактивных продуктов окисления ароматических углеводородов. Эти продукты образуются при участии цитохрома Р450. В результате гидролиза они превращаются в неактивные гидрофильные m/транс-дигидродиолы. Протеазы и пептидазы участвуют в метаболизме полипептидных препаратов. Эти ферменты присутствуют во многих тканях, поэтому для того, чтобы доставить полипептидные препараты в ткани-мишени, необходимо ингибировать указанные ферменты или придать устойчивость к ним.		Реакции, катализируемые основными гидролитическими ферментами, представлены в табл. 1.2. В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, энтероцитов и клеток других тканей обнаружен ряд неспецифичных эстераз и амидаз. Образующиеся в результате гидролиза эфиров и амидов спирты и амины участвуют затем в реакциях конъюгации. В эндоплазматическом ретикулуме клеток почти всех тканей в непосредственной близости от цитохрома Р450 локализуется эпоксидгидролаза. Считается, что она отвечает за детоксикацию высокоактивных продуктов окисления ароматических углеводородов. Эти продукты образуются при участии цитохрома Р450. В результате гидролиза они превращаются в неактивные гидрофильные m/транс-дигидродиолы. Протеазы и пептидазы участвуют в метаболизме полипептидных препаратов. Эти ферменты присутствуют во многих тканях, поэтому для того, чтобы доставить полипептидные препараты в ткани-мишени, необходимо ингибировать указанные ферменты или придать устойчивость к ним.

@@ Строка 29: / Строка 29: @@
 == Конъюгация ==
 Реакции конъюгации катализируются трансферазами. Самая важная реакция — конъюгация с глюкуроновой кислотой, протекающая под действием глюкуронилтрансфераз (рис. 1.3). Для того чтобы вступить в реакцию конъюгации, лекарственные средства должны предварительно перейти в соответствующую форму (ароматических и алифатических спиртов, карбоновых кислот, аминов); в эти реакции вступают также экзогенные и эндогенные соединения со свободными сульфгидрильными группами. В результате образуются О-, N- и S-глюкурониды. В виде глюкуронидов экскретируются и эндогенные вещества — стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты и жирорастворимые витамины. Благодаря гидрофильности глюкурониды легко выводятся с мочой и желчью. Большинство реакций II фазы метаболизма происходят в цитозоле, но глюкуронилтрансферазы относятся к микросомальным ферментам, поэтому продукты протекающей в микросомах I фазы метаболизма здесь же подвергаются конъюгации. Помимо печени глюкуронилтрансферазы присутствуют в кишечном эпителии, почках и коже. У человека выявлено 15 глюкуронилтрансфераз, которые разделены на два семейства. Внутри семейства сходство аминокислотных последовательностей превышает 50%. Изоферменты 1А кодируются одним геном и образуются в результате альтернативного сплайсинга. Ген содержит 12 промоторов и, соответственно, 12 разных первых экзонов. Изоферменты различаются по 1-му экзону, а экзоны со 2-го по 5-й — общие для всех изоферментов. Семейство 2 содержит 3 подсемейства: 2А, 2В и 2С. Субстратная специфичность отдельных глюкуронилтрансфераз в значительной степени перекрывается, поэтому один и тот же метаболит может образовываться под действием разных изоферментов. Существенна также реакция конъюгации с сульфатом. В цитозоле под действием сульфотрансфераз сульфогруппа переносится с активированного З'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу фенолов и алифатических спиртов. Таким образом, лекарственные средства и их метаболиты, содержащие гидроксильную группу, могут образовывать как глюкурониды, так и сульфаты. В ацетилировании аминов, гидразинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу, участвуют ариламин-N-ацетилтрансфераза 1 и ариламин-N-ацетилтрансфераза 2. В отличие от других продуктов конъюгации, ацетилированные метаболиты обычно хуже растворимы в воде, чем исходные препараты, поэтому во избежание кристаллурии необходимо поддерживать высокий диурез.
-Рисунок 1.3. Вклад отдельных ферментов в метаболизм лекарственных средств. Размер каждого сектора отражает вклад отдельного фермента I (слева) или II (справа) фазы метаболизма (по данным литературы). Ферменты, чьи гены имеют аллельные варианты, кодирующие функционально активные белки, отмечены звездочкой. В метаболизме одного лекарственного средства нередко участвуют несколько ферментов. Буквенно-цифровые обозначения слева соответствуют изоферментам цитохрома Р450.
+'''''Описание к рис. 1.3.''' Вклад отдельных ферментов в метаболизм лекарственных средств. Размер каждого сектора отражает вклад отдельного фермента I (слева) или II (справа) фазы метаболизма (по данным литературы). Ферменты, чьи гены имеют аллельные варианты, кодирующие функционально активные белки, отмечены звездочкой. В метаболизме одного лекарственного средства нередко участвуют несколько ферментов. Буквенно-цифровые обозначения слева соответствуют изоферментам цитохрома Р450.''
 == Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств ==

Метаболизм лекарственных средств - История изменений

Zabava: /* Гидролитические ферменты */

Zabava: /* Конъюгация */

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм1}} == Метаболизм лекарственных средств == Жирорастворимые лекарственные средст…»