Молекулярное действие лекарств (молекулярные мишени) - История изменений

Dormiz: /* МОЛЕКУЛЯРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ */

2014-10-17T16:34:21Z

‎МОЛЕКУЛЯРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ

Dormiz: /* Механизмы действия лекарств на рецепторы, ионные каналы, переносчики и ферменты */

2014-10-17T14:19:13Z

‎Механизмы действия лекарств на рецепторы, ионные каналы, переносчики и ферменты

Zabava: /* Молекулярные мишени вне клеток */

2014-03-19T16:29:19Z

‎Молекулярные мишени вне клеток

Zabava: /* Молекулярные мишени вне клеток */

2014-03-19T16:27:51Z

‎Молекулярные мишени вне клеток

Zabava: /* Механизмы действия лекарств на рецепторы, ионные каналы, переносчики и ферменты */

2014-03-19T16:17:36Z

‎Механизмы действия лекарств на рецепторы, ионные каналы, переносчики и ферменты

Zabava: /* Ферменты */

2014-03-19T16:14:01Z

‎Ферменты

Zabava: /* Транспортеры, симпортеры, антипортеры и насосы */

2014-03-19T16:11:43Z

‎Транспортеры, симпортеры, антипортеры и насосы

Zabava: /* Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК */

2014-03-19T16:09:02Z

‎Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК

Zabava: /* Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК */

2014-03-19T15:57:53Z

‎Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК

Zabava: /* Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК */

2014-03-19T15:49:41Z

‎Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК

@@ Строка 1: / Строка 1: @@
 == МОЛЕКУЛЯРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ ==
-'''Мишень''' — это молекула с центром связывания для лекарства. Эта молекула может содержать мембранные белки, распознающие гормоны или нейротрансмиттеры (рецепторы), а также ионные каналы, нуклеиновые кислоты, молекулы-переносчики или ферменты. Но не все лекарства действуют на [[рецепторы]] (см. далее).
+'''Мишень''' — это молекула с центром связывания для лекарства. Эта молекула может содержать мембранные белки, распознающие гормоны или нейротрансмиттеры (рецепторы), а также ионные каналы, нуклеиновые кислоты, молекулы-переносчики или ферменты. Но не все лекарства действуют на [[рецепторы]].
 Большинство лекарств должны связаться с молекулярной мишенью, чтобы произвести эффект, но существуют и исключения. Уже в первых исследованиях эффектов лекарств на тканях животных в конце XIX в. стало ясно, что большинство лекарств реализуют специфическое действие в определенных тканях, т.е.:
@@ Строка 8: / Строка 8: @@
 *лекарство может оказывать совершенно разные эффекты на разные ткани.
-Например, алкалоид пилокарпин, как и нейротрансмиттер ацетилхолин (см. главу 8), вызывает сокращение гладких мышц кишечника и тормозит частоту сердечных сокращений. С учетом этих феноменов Сэмуэль Лэнгли (1852-1925) в 1878 г., основываясь на изучении эффектов алкалоидов пилокарпина и атропина на слюноотделение, предположил, что «существуют некие рецепторные вещества... с которыми оба могут образовывать соединения». Позже, в 1905 г., изучая действие никотина и кураре на скелетные мышцы, он обнаружил, что никотин вызывает сокращения, когда действует на определенные небольшие участки мышц. Лэнгли заключил, что «рецепторная субстанция» для никотина находится в этих участках и что кураре действует путем блокады взаимодействия никотина с рецептором.
+Например, алкалоид пилокарпин, как и нейротрансмиттер [[ацетилхолин]], вызывает сокращение гладких мышц кишечника и тормозит частоту сердечных сокращений. С учетом этих феноменов Сэмуэль Лэнгли (1852-1925) в 1878 г., основываясь на изучении эффектов алкалоидов пилокарпина и атропина на слюноотделение, предположил, что «существуют некие рецепторные вещества... с которыми оба могут образовывать соединения». Позже, в 1905 г., изучая действие никотина и кураре на скелетные мышцы, он обнаружил, что никотин вызывает сокращения, когда действует на определенные небольшие участки мышц. Лэнгли заключил, что «рецепторная субстанция» для никотина находится в этих участках и что кураре действует путем блокады взаимодействия никотина с рецептором.
 Считается, что Пауль Эрлих (1854-1915) самостоятельно разработал теорию рецепторов, наблюдая, как многие органические красители селективно окрашивают специфические компоненты клетки. В 1885 г. он предположил, что у клеток есть «боковые цепи», или «рецепторы», к которым лекарства или токсины могут присоединяться, реализуя свое действие. До сих пор Эрлих известен благодаря своей идее о «волшебной пуле» — химическом соединении, образованном для выявления селективной токсичности, например, инфекционного агента. Кроме того, Эрлих синтезировал органические производные мышьяка, которые использовали ранее при лечении сифилиса. Развивая теорию рецепторов, Эрлих был первым, кто показал, что быстрая обратимость действия алкалоидов свидетельствует о непрочных (нековалентных) химических связях между лекарством и рецепторами.

← Предыдущая		Версия 14:19, 17 октября 2014
Строка 476:		Строка 476:

	'''''Описание к рис. 2.24''' Основные молекулярные цели при действии лекарств. Действия могут быть разделены на четыре класса, (а) Агонисты могут связываться с рецептором и инициировать изменение механизмов трансдукции, что приводит к разным клеточным эффектам. Антагонисты связываются с рецептором, блокируя эффекты агонистов, (б) Лекарства могут блокировать переход веществ через каналы или присоединяться к компонентам канальцевых белков, модулируя открытие ионного канала, (в) Лекарства могут прямо взаимодействовать с ферментами посредством различных механизмов, (г) Препараты могут связываться для обмена белков (антипортеры), перемещая ионы через мембрану. Направление тока ионов соответствует направлению стрелки. Здесь транспортеры показаны в активированном состоянии, но следует учесть, что некоторые транспортеры активны в состоянии покоя и заблокированы препаратами. S* и Р* — ложные субстрат и продукт соответственно; X и Y — ионы, которые могут иметь положительный или отрицательный заряд; ПЗК — потенциалзависимый канал; РСК — рецептор-связанный канал.''		'''''Описание к рис. 2.24''' Основные молекулярные цели при действии лекарств. Действия могут быть разделены на четыре класса, (а) Агонисты могут связываться с рецептором и инициировать изменение механизмов трансдукции, что приводит к разным клеточным эффектам. Антагонисты связываются с рецептором, блокируя эффекты агонистов, (б) Лекарства могут блокировать переход веществ через каналы или присоединяться к компонентам канальцевых белков, модулируя открытие ионного канала, (в) Лекарства могут прямо взаимодействовать с ферментами посредством различных механизмов, (г) Препараты могут связываться для обмена белков (антипортеры), перемещая ионы через мембрану. Направление тока ионов соответствует направлению стрелки. Здесь транспортеры показаны в активированном состоянии, но следует учесть, что некоторые транспортеры активны в состоянии покоя и заблокированы препаратами. S* и Р* — ложные субстрат и продукт соответственно; X и Y — ионы, которые могут иметь положительный или отрицательный заряд; ПЗК — потенциалзависимый канал; РСК — рецептор-связанный канал.''
		+
		+	== Читайте также ==
		+
		+	*[[Механизмы действия лекарственных средств\|Что делают лекарства и каким образом]]
		+	*[[Действие лекарств на клетки]]
		+	*[[Тканевое и системное действие лекарств]]
		+	*[[Зависимость доза-эффект\|Отношение доза-ответ]]

@@ Строка 458: / Строка 458: @@
 == Молекулярные мишени вне клеток ==
-[[Image:Pht_2_3.jpg|300px|thumb|right|Примеры молекулярных мишеней действия лекарств]]
+[[Image:Pht_2_3.jpg|300px|thumb|right|Таблица 2.3 Примеры молекулярных мишеней действия лекарств]]
 Некоторые препараты реализуют свой терапевтический эффект без прямого взаимодействия с клетками, например:

← Предыдущая		Версия 16:27, 19 марта 2014
Строка 458:		Строка 458:
	== Молекулярные мишени вне клеток ==		== Молекулярные мишени вне клеток ==

		+	[[Image:Pht_2_3.jpg\|300px\|thumb\|right\|Примеры молекулярных мишеней действия лекарств]]
	Некоторые препараты реализуют свой терапевтический эффект без прямого взаимодействия с клетками, например:		Некоторые препараты реализуют свой терапевтический эффект без прямого взаимодействия с клетками, например:

← Предыдущая		Версия 16:17, 19 марта 2014
Строка 471:		Строка 471:

	== Механизмы действия лекарств на рецепторы, ионные каналы, переносчики и ферменты ==		== Механизмы действия лекарств на рецепторы, ионные каналы, переносчики и ферменты ==
		+	[[Image:Ph_2_24.jpg\|300px\|thumb\|right\|Рис. 2.24 Основные молекулярные цели при действии лекарств.]]
		+	Механизмы действия лекарств на молекулярные мишени приведены на рис. 2.24. Примеры молекулярных мишеней перечислены в табл. 2.3.

−	~~Механизмы действия лекарств на молекулярные мишени приведены на~~ рис. 2.24. ~~Примеры молекулярных мишеней перечислены~~ в ~~табл~~. 2.3.	+	'''''Описание к рис. 2.24''' Основные молекулярные цели при действии лекарств. Действия могут быть разделены на четыре класса, (а) Агонисты могут связываться с рецептором и инициировать изменение механизмов трансдукции, что приводит к разным клеточным эффектам. Антагонисты связываются с рецептором, блокируя эффекты агонистов, (б) Лекарства могут блокировать переход веществ через каналы или присоединяться к компонентам канальцевых белков, модулируя открытие ионного канала, (в) Лекарства могут прямо взаимодействовать с ферментами посредством различных механизмов, (г) Препараты могут связываться для обмена белков (антипортеры), перемещая ионы через мембрану. Направление тока ионов соответствует направлению стрелки. Здесь транспортеры показаны в активированном состоянии, но следует учесть, что некоторые транспортеры активны в состоянии покоя и заблокированы препаратами. S* и Р* — ложные субстрат и продукт соответственно; X и Y — ионы, которые могут иметь положительный или отрицательный заряд; ПЗК — потенциалзависимый канал; РСК — рецептор-связанный канал.''

@@ Строка 421: / Строка 421: @@
 == Ферменты ==
 В организме содержится большое количество ферментов, каждый из которых является потенциальной молекулярной мишенью для лекарств.
@@ Строка 428: / Строка 429: @@
 Лекарства, которые связываются с ферментом в связывающем центре, обычно являются конкурентными ингибиторами (по аналогии с конкурентными антагонистами — лекарствами, связывающимися с рецепторами конкурентным образом). Однако другие лекарства связываются в других центрах. Это может вести к подавлению фермента через аллостерические механизмы или посредством разрыва биохимической целостности фермента, что соответствует неконкурентоспособному и неконкурентному рецепторному антагонизму (см. далее).
 '''Ацетилхолинэстераза — пример фермента, представляющего собой мишень для лекарств'''

@@ Строка 401: / Строка 401: @@
 == Транспортеры, симпортеры, антипортеры и насосы ==
-Во всех клетках постоянно регулируются внутренние концентрации ионов, а также таких молекул, как сахара, нуклеиновые кислоты и аминокислоты. Их проход через клеточные мембраны происходит за счет молекул-переносчиков, независимых от энергии (транспортеры, симпортеры и антипортеры) и зависимых от энергии насосов. Все они представлены ориентированными белками, слабо связывающимися с одним или несколькими ионами или молекулами. Связывание изменяет конформацию белка, и он переходит из состояния покоя в активированное состояние. Изменение конформации переносит субстрат через мембрану. В насосах изменение конформации превращает белок в фермент, который в норме гидролизует АТФ (зависимость активности от энергии), а гидролиз АТФ необходим для насоса, чтобы перенести субстрат. Насосы и переносчики могут быть молекулярными мишенями для определенных лекарств. В книге для обозначения энергонезависимых переносчиков использованы особые значки (рис. 2.21) и насосов (рис. 2.22).
+Во всех клетках постоянно регулируются внутренние концентрации ионов, а также таких молекул, как сахара, нуклеиновые кислоты и аминокислоты. Их проход через клеточные мембраны происходит за счет молекул-переносчиков, независимых от энергии (транспортеры, симпортеры и антипортеры) и зависимых от энергии насосов. Все они представлены ориентированными белками, слабо связывающимися с одним или несколькими ионами или молекулами. Связывание изменяет конформацию белка, и он переходит из состояния покоя в активированное состояние. Изменение конформации переносит субстрат через мембрану. В насосах изменение конформации превращает белок в фермент, который в норме гидролизует АТФ (зависимость активности от энергии), а гидролиз АТФ необходим для насоса, чтобы перенести субстрат. Насосы и переносчики могут быть молекулярными мишенями для определенных лекарств. В книге для обозначения энергонезависимых переносчиков использованы особые значки (рис. 2.21) и насосов (рис. 2.22). [[Image:Ph_2_22.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.22 Значки, обозначающие насос.]]
 '''''Описание к рис. 2.21''' Значки, обозначающие энергонезависимый переносчик (транспортер, симпортер, антипортер), (а) Транспортер и симпортер (характеризуются ненаправленным транспортом) в неактивном состоянии. (6) Антипортер (характеризуется двусторонним транспортом) в активированном состоянии.''
 === Энергонезависимые транспортеры, симпортеры и антипортеры ===

@@ Строка 379: / Строка 379: @@
 === Взаимодействие лекарств с К+-селективными ПЗК ===
 При открытии К+-селективных ПЗК (К+-каналы) происходит генерация тока ионов из клетки (гиперполяризация). Существует множество типов К+-каналов, которые различаются по структуре, характеристикам открывания и закрывания, сродству к лекарствам и находятся в разных органах и тканях, что потенциально важно для терапевтических средств, направленных на специфические ткани и заболевания. Идентифицировано как минимум шесть различных типов К+-каналов (со значительными структурными отличиями). Каждый из типов включает несколько подтипов (К+-каналы с незначительными структурными вариациями). Обычно одна ткань содержит несколько разных К+-каналов (например, распознано более десяти типов К+-каналов в сердце).
@@ Строка 384: / Строка 386: @@
 Номенклатура токов ионов К+, связанная с разными каналами, сложна, т.к. в большой степени определяется тканью, в которой наблюдаются эти токи. Например, в сердце происходит быстрый Са2+-независимый кратковременный ток ионов К+ наружу (называемый Itol), а в нервной ткани — ток К+ (1а), хотя каналы, ответственные за эти токи, одинаковы. Номенклатура К+-каналов основана на типе гена, структуре белка и характеристике потенциала (Кv-каналы).
-'''К+-каналы и связанные с ними токи варьируют в зависимости от потенциала и времени'''[[Image:Ph_2_20.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.20. Регуляция входящего выпрямленного тока К* (lKi) в сердце.]]
+'''К+-каналы и связанные с ними токи варьируют в зависимости от потенциала и времени''
 Существуют заметные различия между разными токами ионов К+ в зависимости от потенциала и времени. Например, замедленный быстрый выпрямленный ток К+ (IКr) активируется деполяризацией, а входящий выпрямленный ток К+ (IК1) — гиперполяризацией и не проявляет времязависимой инактивации (рис. 2.19, 2.20). В сердце смешение свойств разных К+-каналов ведет к необычной форме действия потенциала миокарда.
 '''''Описание к рис. 2.20''' Регуляция входящего выпрямленного тока К* (lKi) в сердце. В канале один проход, таким образом, канал может быть только в одном из двух состояний. Реполяризация вызывает активное состояние. Продолжающийся ток К+ вызывает дальнейшую деполяризацию вследствие положительной обратной связи. Инактивации не происходит потому, что нет второго прохода, который бы закрывался после реполяризации. Однако внешний ток К+ уменьшается внутриклеточным Мд2+.''

@@ Строка 384: / Строка 384: @@
 Номенклатура токов ионов К+, связанная с разными каналами, сложна, т.к. в большой степени определяется тканью, в которой наблюдаются эти токи. Например, в сердце происходит быстрый Са2+-независимый кратковременный ток ионов К+ наружу (называемый Itol), а в нервной ткани — ток К+ (1а), хотя каналы, ответственные за эти токи, одинаковы. Номенклатура К+-каналов основана на типе гена, структуре белка и характеристике потенциала (Кv-каналы).
-'''К+-каналы и связанные с ними токи варьируют в зависимости от потенциала и времени'''[[Image:Ph_2_20.jpg|300px|thumb|right|ПОДПИСЬ]]
+'''К+-каналы и связанные с ними токи варьируют в зависимости от потенциала и времени'''[[Image:Ph_2_20.jpg|300px|thumb|right|Рис. 2.20. Регуляция входящего выпрямленного тока К* (lKi) в сердце.]]
 '''''Описание к рис. 2.19''' Регуляция замедленного быстрого выпрямленного тока К+ (IКr) в сердце. В канале два прохода, таким образом, канал может быть в четырех состояниях. Деполяризация изменяет состояние покоя канала на активное, способствуя выходящему току. Это вызывает отрицательный обратный ток деполяризации, инициируя ре(гипер)поляризацию. Зависимость от времени обусловлена медленным потенциал-зависимым переходом в неактивное состояние. После полного цикла все возвращается в состояние покоя. Относительная скорость переходов состояний (кинетика) указана на рисунке.''[[Image:Ph_2_19.jpg|300px|thumb|right|ПОДПИСЬ]]