Натуральные и полусинтетические противоопухолевые препараты - История изменений

Zabava: /* Эпиподофиллотоксины */

2013-09-05T14:12:54Z

‎Эпиподофиллотоксины

Zabava: /* Производные камптотецина */

2013-09-05T14:11:20Z

‎Производные камптотецина

Zabava: /* Паклитаксел */

2013-09-05T14:08:12Z

‎Паклитаксел

Zabava: /* Алкалоиды розового барвинка */

2013-09-05T14:04:30Z

‎Алкалоиды розового барвинка

Admin в 14:53, 23 августа 2013

2013-08-23T14:53:57Z

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Природные и полусинтетические препараты == === Препараты, нарушающие митоз =…»

2013-08-21T15:38:42Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} == Природные и полусинтетические препараты == === Препараты, нарушающие митоз =…»

Внесённые изменения

@@ Строка 85: / Строка 85: @@
 === Эпиподофиллотоксины ===
-Подофиллотоксин, выделяемый из подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum), использовался североамериканскими индейцами и первыми поселенцами как рвотное, слабительное и противоглистное средство. Два полусинтетических гликозида подофиллотоксина — этопозид и тенипозид — активны при ряде злокачественных новообразований, включая лейкозы у детей, лимфогранулематоз, крупноклеточные лимфомы, опухоли яичка и мелкоклеточный рак легкого. Подофиллотоксин, подобно алкалоидам розового барвинка, связывается с тубулином (но на другом участке), однако этопозид и тенипозид в обычных концентрациях на микротрубочки не действуют (Hande, 1998; Pommieret al., 2001). Этопозид и тенипозид — наиболее активные препараты из многочисленных производных подофиллотоксина, синтезированных за последние 20 лет. Их структурные формулы следующие:
+Подофиллотоксин, выделяемый из подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum), использовался североамериканскими индейцами и первыми поселенцами как рвотное, слабительное и противоглистное средство. Два полусинтетических гликозида подофиллотоксина — этопозид и тенипозид — активны при ряде злокачественных новообразований, включая лейкозы у детей, лимфогранулематоз, крупноклеточные лимфомы, опухоли яичка и мелкоклеточный рак легкого. Подофиллотоксин, подобно алкалоидам розового барвинка, связывается с тубулином (но на другом участке), однако этопозид и тенипозид в обычных концентрациях на микротрубочки не действуют (Hande, 1998; Pommieret al., 2001). Этопозид и тенипозид — наиболее активные препараты из многочисленных производных подофиллотоксина, синтезированных за последние 20 лет. Их структурные формулы следующие:[[Image:Gm1096.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы этопозида и тенипозида. ]]
 '''Механизм действия'''. Этопозид и тенипозид близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности. В отличие от подофиллотоксина они не блокируют митоз, а образуют тройной комплекс с ДНК-топоизомеразой II и ДНК. При этом фермент разрезает обе цепи ДНК, однако раскручивания суперспирали ДНК с последующим устранением разрыва не происходит. Фермент остается связанным со свободным концом ДНК, поэтому в клетке накапливаются разрывы ДНК и в итоге она гибнет (Pommieret al., 2001). Эпиподофиллотоксины наиболее активны в периодах S и G2. Причины устойчивости к этим препаратам — амплификация гена АВСВ1, кодирующего Р-гликопротеид, мутации или снижение активности ДНК-топоизомеразы II, а также мутации гена ТР53, необходимого для апоптоза (Lowe et al., 1993).

@@ Строка 115: / Строка 115: @@
 Для проявления биологической активности производные камптотецина должны находиться влактонной форме, однако в нейтральной и щелочной среде эта форма нестабильна. Лактон-ное кольцо спонтанно раскрывается, и препараты обратимо переходят в карбоксильную форму, более гидрофильную, но в 10 раз менее активную. В отсутствие белков различные производные камптотецина одинаково быстро образуют карбоксильные формы, концентрация которых при нормальной pH крови становится выше концентрации лактонных форм. Однако в плазме соотношение между этими формами во многом определяется связыванием с альбумином. Например, у карбоксильной формы камптотецина сродство к альбумину в 200 раз выше, чем улактонной, и поэтому в крови преобладает первая. В случае же SN-38 сродство к альбумину выше у лактонной формы, и равновесие сдвигается в обратную сторону.
-'''Механизм действия'''. Ферменты клеточного ядра ДНК-топоизомеразы устраняют суперспирализацию и торсионное напряжение отдельных участков ДНК, что необходимо для протекания таких важных процессов, как репликация, рекомбинация, репарация и транскрипция. Существуют ДНК-топоизомеразы 1 и II, и обе они служат мишенями для противоопухолевых препаратов. Производные камптотецина ингибируют ДНК-топоизомеразу I; ДНК-топоизомеразу II ингибируют различные по строению вещества — эпиподофиллотоксины, антрациклины и акридины. ДНК-топоизомераза I образует ковалентную связь с двухцепочечной ДНК путем обратимой этерификации. При этом рвется одна цепь ДНК и возникает переходный комплекс,в котором тирозин фермента ковалентно связан с фосфатной группой, образующейся при разрыве межнуклеотидной связи. Далее вторая (целая) цепь проходит через разрыв или происходит вращение ДНК вокруг целой цепи. За счет этого ослабевает торсионное напряжение, после чего ДНК-топоизомераза I вновь сшивает разорванную цепь и отделяется от ДНК.
+'''Механизм действия'''. Ферменты клеточного ядра ДНК-топоизомеразы устраняют суперспирализацию и торсионное напряжение отдельных участков ДНК, что необходимо для протекания таких важных процессов, как репликация, рекомбинация, репарация и транскрипция. Существуют ДНК-топоизомеразы 1 и II, и обе они служат мишенями для противоопухолевых препаратов. Производные камптотецина ингибируют ДНК-топоизомеразу I; ДНК-топоизомеразу II ингибируют различные по строению вещества — эпиподофиллотоксины, антрациклины и акридины. ДНК-топоизомераза I образует ковалентную связь с двухцепочечной ДНК путем обратимой этерификации. При этом рвется одна цепь ДНК и возникает переходный комплекс,в котором тирозин фермента ковалентно связан с фосфатной группой, образующейся при разрыве межнуклеотидной связи. Далее вторая (целая) цепь проходит через разрыв или происходит вращение ДНК вокруг целой цепи. За счет этого ослабевает торсионное напряжение, после чего ДНК-топоизомераза I вновь сшивает разорванную цепь и отделяется от ДНК.[[Image:Gm52_13.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.13. Камптотецин и его производные.]]
 Производные камптотецина соединяются с переходным комплексом ДНК и ДНК-топоизомеразы I, стабилизируя его (Hsiang et al., 1985). При этом восстановления структуры ДНК не происходит и в клетке накапливаются одноцепочечные разрывы. Сами по себе они не опасны, так как после удаления ингибитора ДНК-топоизомераза I устраняет разрыв. Но если репли-кационная вилка доходит до места разрыва цепи, то образуется двухцепочечный разрыв ДНК — необратимое повреждение, ведущее к гибели клетки (Tsao et al., 1993). Таким образом, производные камптотецина оказывают цитотоксическое действие во время репликации ДНК, то есть в периоде S клеточного цикла. Важным практическим следствием этого является необходимость длительного поддержания терапевтической концентрации препарата в крови. Экспериментальные исследования подтвердили, что длительное действие низких доз производных камптотецина сопровождается меньшей токсичностью при одинаковой или даже большей эффективности по сравнению с кратковременным действием более высоких доз.

@@ Строка 44: / Строка 44: @@
 === Паклитаксел ===
-Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia(Wanietal., 1971). Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи (Rowinsky et al., 1993; Rowinsky and Donehower, 1995). Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться.
+Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia(Wanietal., 1971). Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи (Rowinsky et al., 1993; Rowinsky and Donehower, 1995). Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться.[[Image:Gm52_12.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 52.12. Паклитаксел и его более активный аналог доцетаксел. ]]
 '''Структурно-функциональная зависимость'''. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро (рис. 52.12) и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел (рис. 52.12), эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела (Nicolaou et al., 1994). Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы, например дифенгидрамин и циметидин (гл. 25), и [[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]], например [[дексаметазон]] (гл. 60).

@@ Строка 10: / Строка 10: @@
 '''Структурно-функциональная зависимость'''. Алкалоиды розового барвинка винбластин, винкристин, виндезин и винорельбин — асимметричные димерные соединения, нарушающие митоз. Их структурные формулы приведены ниже. Небольшие изменения в их структуре приводят к заметным различиям в спектре противоопухолевой активности и токсичности. Ряд сходных димерных алкалоидов не обладают биологической активностью. Удаление ацетильной группы от атома С-4 или ацетилирование гидроксильных групп ведут к утрате активности винбластина при лейкозах; восстановление двойных связей и боковых радикалов резко снижает биологическую активность алкалоидов розового барвинка.
-'''Механизм действия'''. Алкалоиды розового барвинка действуют на делящиеся клетки и блокируют митоз подобно колхицину, подофиллотоксину и таксанам. Этот эффект объясняется связыванием препаратов с р-тубулинами и нарушением полимеризации а- и р-тубулинов в микротрубочки. При инкубации клеток с винбластином наблюдается растворение микротрубочек и возникают кристаллические структуры, содержащие тубулины и винбластин в молярном отношении 1:1. За счет разрушения микротрубочек веретена деления клетка прекращает деление в метафазе. При этом хромосомы хаотически расходятся по цитоплазме или скапливаются в необычные структуры, напоминающие шар или звезду. Предполагается, что неправильное расхождение хромосом при митозе ведет к гибели клетки. Как в опухолевых, так и в нормальных клетках в присутствии алкалоидов розового барвинка наблюдаются изменения, характерные для апоптоза (Smets, 1994).
+'''Механизм действия'''. Алкалоиды розового барвинка действуют на делящиеся клетки и блокируют митоз подобно колхицину, подофиллотоксину и таксанам. Этот эффект объясняется связыванием препаратов с р-тубулинами и нарушением полимеризации а- и р-тубулинов в микротрубочки. При инкубации клеток с винбластином наблюдается растворение микротрубочек и возникают кристаллические структуры, содержащие тубулины и винбластин в молярном отношении 1:1. За счет разрушения микротрубочек веретена деления клетка прекращает деление в метафазе. При этом хромосомы хаотически расходятся по цитоплазме или скапливаются в необычные структуры, напоминающие шар или звезду. Предполагается, что неправильное расхождение хромосом при митозе ведет к гибели клетки. Как в опухолевых, так и в нормальных клетках в присутствии алкалоидов розового барвинка наблюдаются изменения, характерные для апоптоза (Smets, 1994).[[Image:Gm1093.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы алкалоидов розового барвинка]]
 Кроме деления микротрубочки нужны для движения клетки, фагоцитоза и аксонального транспорта. Побочные эффекты алкалоидов розового барвинка, например нейропатия, связаны с нарушением этих процессов.

@@ Строка 46: / Строка 46: @@
 Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia(Wanietal., 1971). Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи (Rowinsky et al., 1993; Rowinsky and Donehower, 1995). Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться.
-'''Структурно-функциональная зависимость'''. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро (рис. 52.12) и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел (рис. 52.12), эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела (Nicolaou et al., 1994). Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы, например дифенгидрамин и циметидин (гл. 25), и глюкокортикоилы, например дексаметазон (гл. 60).
+'''Структурно-функциональная зависимость'''. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро (рис. 52.12) и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел (рис. 52.12), эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела (Nicolaou et al., 1994). Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы, например дифенгидрамин и циметидин (гл. 25), и [[Глюкокортикоиды (местные и системные препараты)|глюкокортикоиды]], например [[дексаметазон]] (гл. 60).
 '''Механизм действия'''. Внимание к паклитакселу привлекла его способность вызывать сборку микротрубочек при низкой температуре и в отсутствие ГТФ. Препарат связывается с Р-тубулином и препятствует разборке микро-трубочек, из-за чего в клетке накапливаются пучки микротрубочек и их конгломераты причудливой формы, а клеточный цикл останавливается в митозе. Цитотоксичность паклитаксела зависит от его концентрации и продолжительности действия. Его эффект уменьшают препараты, блокирующие клеточный цикл в периоде S и препятствующие началу митоза. Идет поиск оптимальных сочетаний паклитаксела с другими противоопухолевыми препаратами, включая доксорубицин и цисплатин. Отмечено, что введение паклитаксела после цисплатина замедляет элиминацию паклитаксела и усиливает токсичность по сравнению с обратной последовательностью введения (Rowinskyetal., 1991).