Препараты для лечения ВИЧ-инфекции - История изменений

Dormiz в 18:55, 9 ноября 2014

2014-11-09T18:55:41Z

Zabava: /* Общая характеристика ингибиторов протеазы ВИЧ */

2013-09-04T21:59:21Z

‎Общая характеристика ингибиторов протеазы ВИЧ

Zabava: /* Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы */

2013-09-04T21:55:39Z

‎Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Zabava: /* Зидовудин */

2013-09-04T21:52:28Z

‎Зидовудин

Zabava: /* Жизненный цикл ВИЧ */

2013-09-04T21:48:00Z

‎Жизненный цикл ВИЧ

Febor в 17:23, 16 августа 2013

2013-08-16T17:23:11Z

Внесённые изменения

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА Пандемия ВИЧ-инфекции, захватившая сегодня поч…»

2013-08-15T17:02:19Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА Пандемия ВИЧ-инфекции, захватившая сегодня поч…»

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 18:55, 9 ноября 2014
Строка 1:		Строка 1:
		+	== Лекарственные средства для лечения СПИДа ==
		+	[[Image:Naglydnay_farma241.jpg\|250px\|thumb\|right\|А. Средства для лечения СПИДа]]{{Шаблон:Наглядная фарма}}
		+	Размножение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), возбудителя СПИДа, можно приостановить только очень активным и целенаправленным лечением, воздействуя на обменные процессы вируса в инфицированной клетке (А). Сначала нуклеокапсид вируса через гликопротеины связывается с СС)4-молекулой Т-хелпера. Затем в дело вступает капсидный белок, который начинает процесс слияния капсида с клеточной мембраной. В инфицированной клетке вирусная РНК должна прежде всего транслироваться в ДНК; это происходит также с помощью вирусного фермента обратной траскриптазы. Двухцепочечная ДНК с помощью вирусного фермента интегразы встраивается в геном клетки-мишени. Далее происходит репликация вируса. ДНК вируса управляет синтезом вирусных РНК и белков (обратной транскриптазы и интегразы, а также структурных белков, находящихся на внутренней стороне вирусной оболочки). Продуктами белкового синтеза являются полипептиды — белки-предшественники, несущие на N-конце жирную кислоту (миристи-новую кислоту), с помощью которой они прикрепляются к внутренней стороне плазмалеммы клетки-мишени. Затем вирусная частица отделяется («отпочковывается») от клетки. Во время этого процесса полипептид, содержащий протеазу, расщепляется на отдельные белки с определенными функциями.
		+
		+	I. '''Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы'''
		+
		+	К ним относятся зидовудин, ставудин, зальцитабин, диданозин и ламивудин. Эти вещества представляют собой нуклео-зиды с аномальным сахарным остатком, который затем фосфорилируется (см. зидовудин на рис. А). Аномальные трифосфаты блокируют обратную транскриптазу и могут вызывать обрыв синтеза цепи вирусной ДНК. Препараты вводятся перорально. Они различаются по побочным эффектам (например, лейкопения при приеме зидовудина, периферийная нейропатия или панкреатит при приеме других средств) и механизму развития резистентности. Для лечения СПИДа применяют комбинацию из двух препаратов этой группы и одного ненук-леозидного ингибитора, либо одного-двух ингибиторов ВИЧ-протеазы (см. ниже).
		+
		+	'''Ненуклеозидные ингибиторы'''
		+
		+	Невирапин и эфавиренц являются активными ингибиторами обратной транскриптазы, т. е. они не нуждаются в фосфорилировании. Побочный эффект —- экзантема и взаимодействие изофермента цитохрома Р450 (CYP) с лекарством.
		+
		+	II. '''Ингибиторы ВИЧ-протеаз'''
		+
		+	Препараты препятствуют расщеплению неактивного белка-предшественника и, следовательно, созреванию вируса. Применяются перорально.
		+
		+	Саквинавир можно назвать аномальным пептидом. Его биодоступность ограничена. Другие ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир. Они характеризуются высокой биодоступностью; ингибируют активность CYP, так что необходимо учитывать возможные взаимодействия с лекарствами. При длительном применении возможно перераспределение жировой ткани в организме и нарушение обмена веществ (гиперлипидемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия).
		+
		+	III. '''Ингибитор слияния'''
		+
		+	Энфувиртид является пептидом, препятствующим необходимому пространственному изменению белка слияния посредством специфического связывания с ним.
		+
		+	Является резервным терапевтическим средством.
		+
		+	== Антиретровирусные средства ==
	{{Клинфарм3}}		{{Клинфарм3}}
−	~~== Антиретровирусные средства ==~~
−
	Пандемия ВИЧ-инфекции, захватившая сегодня почти все страны, бросает вызов всему медицинскому сообществу. ВИЧ-инфекция развивается постепенно и характеризуется интенсивным размножением вируса, снижением числа лимфоцитов CD4 и тяжелым иммунодефицитом. В силу особенностей обратной транскриптазы ВИЧ (высокая частота ошибок при транскрипции) этот вирус быстро эволюционирует и легко приобретает устойчивость к антиретровирусным препаратам. Благодаря успехам в изучении патогенеза ВИЧ-инфекции и генетических основ устойчивости ВИЧ в короткие сроки был разработан целый ряд препаратов, действующих на обратную транскриптазу или протеазу этого вируса. Найдены различные комбинации препаратов, которые активно подавляют репродукцию вируса, повышают число лимфоцитов CD4 и существенно снижают риск осложнений и смертность от ВИЧ-инфекции. И все же многим больным помочь не удается — из-за устойчивости ВИЧ, побочных эффектов при длительной антиретровирусной терапии и сложности схем лечения. Кроме того, в развивающихся странах, где ВИЧ-инфекция распространена особенно широко, современные препараты, как правило, недоступны. В настоящей главе рассмотрены общие принципы патогенетической терапии ВИЧ-инфекции и описаны отдельные антиретровирусные препараты.		Пандемия ВИЧ-инфекции, захватившая сегодня почти все страны, бросает вызов всему медицинскому сообществу. ВИЧ-инфекция развивается постепенно и характеризуется интенсивным размножением вируса, снижением числа лимфоцитов CD4 и тяжелым иммунодефицитом. В силу особенностей обратной транскриптазы ВИЧ (высокая частота ошибок при транскрипции) этот вирус быстро эволюционирует и легко приобретает устойчивость к антиретровирусным препаратам. Благодаря успехам в изучении патогенеза ВИЧ-инфекции и генетических основ устойчивости ВИЧ в короткие сроки был разработан целый ряд препаратов, действующих на обратную транскриптазу или протеазу этого вируса. Найдены различные комбинации препаратов, которые активно подавляют репродукцию вируса, повышают число лимфоцитов CD4 и существенно снижают риск осложнений и смертность от ВИЧ-инфекции. И все же многим больным помочь не удается — из-за устойчивости ВИЧ, побочных эффектов при длительной антиретровирусной терапии и сложности схем лечения. Кроме того, в развивающихся странах, где ВИЧ-инфекция распространена особенно широко, современные препараты, как правило, недоступны. В настоящей главе рассмотрены общие принципы патогенетической терапии ВИЧ-инфекции и описаны отдельные антиретровирусные препараты.

@@ Строка 528: / Строка 528: @@
 '''Механизм действия и устойчивость'''. Протеаза ВИЧ-1 — это димерный белок, состоящий из двух субъединиц по 99 аминокислот. В образовании ее активного центра принимают участие по одному остатку аспарагиновой кислоты из каждой субъединицы (Pearl and Taylor, 1987). Аспартатные протеазы человека (ренин, гастриксин и катепсины D и Е) содержат только одну полипептидную цепь, поэтому их сродство к ингибиторам более чем в 1000 раз ниже, чем у протеазы ВИЧ-1. Протеаза имеет важнейшее значение для патогенности ВИЧ (Kohl et al., 1988): она расщепляет вирусный полипротеин Gag-Pol с образованием ферментов (обратной транскриптазы, протеазы и интегразы) и структурных белков (р 17, р24, р9 и р7). В отличие от других протеаз, она разрывает пептидные связи в N-концевом участке полипротеина, в основном между пролином и фенилаланином. Все шесть ингибиторов протеазы ВИЧ (ампренавир, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир и лопинавир) обратимо связываются с активным центром протеазы ВИЧ, что лишает ее способности расщеплять полипептин Gag-Pol и блокирует созревание вируса. Таким образом, в присутствии ингибиторов протеазы ВИЧ образуются незрелые вирусы; заражать клетки они не могут.
-Лечение ингибиторами протеазы ВИЧ (как и другими антиретровирусными препаратами) приводит к появлению устойчивых штаммов. Одной из причин устойчивости называют недостаточно высокую сывороточную концентрацию препарата (Schapiro et al., 1996). Устойчивость к каждому из препаратов обусловлена различными мутациями гена протеазы ВИЧ. Однако появление устойчивости к одному из них зачастую снижает эффективность других, назначаемых в дальнейшем, независимо от чувствительности к ним ВИЧ.
+Лечение ингибиторами протеазы ВИЧ (как и другими антиретровирусными препаратами) приводит к появлению устойчивых штаммов. Одной из причин устойчивости называют недостаточно высокую сывороточную концентрацию препарата (Schapiro et al., 1996). Устойчивость к каждому из препаратов обусловлена различными мутациями гена протеазы ВИЧ. Однако появление устойчивости к одному из них зачастую снижает эффективность других, назначаемых в дальнейшем, независимо от чувствительности к ним ВИЧ.[[Image:Gm51_4.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 51.4. Химические формулы ингибиторов протеазы ВИЧ. ]]
 Устойчивость к ингибиторам протеазы ВИЧ обычно развивается постепенно, по мере накопления мутаций. Полагают, что первые мутации придают вирусам умеренную устойчивость и замедляют их репродукцию. Последующие мутации служат компенсаторными — они ускоряют репродукцию вирусов, несущих первые мутации, и тем самым повышают устойчивость. Особый тип мутаций затрагивает участки расщепления полипротеина Gag-Pol, повышая чувствительность этих участков к протеазе.

@@ Строка 358: / Строка 358: @@
 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — это синтетические соединения, которые подавляют ее активность за счет связывания с участком, прилежащим к активному центру фермента. В результате в активном центре обратной транскриптазы наступают конформа-ционные изменения и фермент теряет активность. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы имеют один и тот же механизм действия и активны лишь в отношении ВИЧ-1. Сходны и побочные эффекты этих препаратов, и особенности развития устойчивости к ним. В отличие от нуклеозидных, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы не фосфорилируются внутри клетки. Метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы происходит под действием микросомальных ферментов печени — отсюда лекарственные взаимодействия с препаратами, повышающими или снижающими активность этих ферментов.
-ФДА разрешены к применению три представител5 ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазь (табл. 51.1). Их химические формулы приведены н: рис. 51.3, а фармакокинетические свойства — втабл. 51.3,
+ФДА разрешены к применению три представител5 ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазь (табл. 51.1). Их химические формулы приведены на рис. 51.3, а фармакокинетические свойства — в табл. 51.3.
 === Невирапин ===
@@ Строка 365: / Строка 365: @@
 '''Механизм действия и устойчивость'''. Невирапин проникает в клетку путем простой диффузии и связывается с обратной транскриптазой вблизи активного центра, вызывая его конфор
-мационные изменения и инактивируя фермент. Устойчивость к невирапину развивается быстро и обусловлена мутациями в кодонах 101,103,106,108,135,181,188 и 190 гена обратной транскриптазы. Уже одной мутации в кодонах 103 или 181 достаточно, чтобы устойчивость штамма возросла более чем в 100 раз. Штаммы, устойчивые к невирапину (особенно при мутации в 103-м кодоне), могут быть устойчивы и к другим разрешенным ФДА ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (Casado et al., 2000).
+мационные изменения и инактивируя фермент. Устойчивость к невирапину развивается быстро и обусловлена мутациями в кодонах 101,103,106,108,135,181,188 и 190 гена обратной транскриптазы. Уже одной мутации в кодонах 103 или 181 достаточно, чтобы устойчивость штамма возросла более чем в 100 раз. Штаммы, устойчивые к невирапину (особенно при мутации в 103-м кодоне), могут быть устойчивы и к другим разрешенным ФДА ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (Casado et al., 2000).[[Image:Gm51_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 51.3. Химические формулы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.]]
 Ткблица 51.3. '''Фармакокинетика ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы'''

@@ Строка 177: / Строка 177: @@
 === Зидовудин ===
-'''Строение и противовирусная активность'''. Зидовудин (З'-азидо-З'-дезокситимидин) — это синтетический аналог тимидина, действующий на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и T-лимфотропные вирусы человека типов 1 и 2 (McLeod and Hammer, 1992). In vitro концентрация зидовудина, на 90% подавляющая репродукцию штаммов ВИЧ-1 (лабораторных и выделенных от больных), составляет 0,03—0,3 мкг/мл. Активность зидовудина в культурах лимфобластов и моноцитов, в которых ДНК провируса еще не встроилась в геном, была гораздо выше, чем в клетках, в которых интеграция уже произошла (Geleziunas et al., 1993). Механизм действия и устойчивость. В клетке зидовудин последовательно фосфорилируется тимидинкиназой до монофосфата, а затем тимидилаткиназой — до дифосфата. Далее под Действием нуклеозиддифосфаткиназы дифосфат превращается в активный зидовудинтрифосфат (Furman et al., 1986). Зидовудин-монофосфат может накапливаться в клетках в высоких концентрациях. Т1/2 зидовудинтрифосфата внутри клетки составляет около 3 ч. конкурируя с дезокси-ТТФ, зидовудинтрифосфат встраивается в растущую ДНК и останавливает ее репликацию. Кроме того, он несколько подавляет активность клеточной ДНК-полимеразы а и митохондриальной ДНК-полимеразы (ДНК-полимеразы у). Зидовудинмонофосфат конкурентно ингибирует клеточную тимидилаткиназу, снижая тем самым уровень дезокси-ТМФ (Furman et al., 1986). С влиянием на ДНК-по-лимеразы и тимидилаткиназу, по-видимому, связаны цитотоксичность и другие побочные эффекты зидовудина.
+'''Строение и противовирусная активность'''. Зидовудин (З'-азидо-З'-дезокситимидин) — это синтетический аналог тимидина, действующий на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и T-лимфотропные вирусы человека типов 1 и 2 (McLeod and Hammer, 1992). In vitro концентрация зидовудина, на 90% подавляющая репродукцию штаммов ВИЧ-1 (лабораторных и выделенных от больных), составляет 0,03—0,3 мкг/мл. Активность зидовудина в культурах лимфобластов и моноцитов, в которых ДНК провируса еще не встроилась в геном, была гораздо выше, чем в клетках, в которых интеграция уже произошла (Geleziunas et al., 1993). Механизм действия и устойчивость. В клетке зидовудин последовательно фосфорилируется тимидинкиназой до монофосфата, а затем тимидилаткиназой — до дифосфата. Далее под Действием нуклеозиддифосфаткиназы дифосфат превращается в активный зидовудинтрифосфат (Furman et al., 1986). Зидовудин-монофосфат может накапливаться в клетках в высоких концентрациях. Т1/2 зидовудинтрифосфата внутри клетки составляет около 3 ч. конкурируя с дезокси-ТТФ, зидовудинтрифосфат встраивается в растущую ДНК и останавливает ее репликацию. Кроме того, он несколько подавляет активность клеточной ДНК-полимеразы а и митохондриальной ДНК-полимеразы (ДНК-полимеразы у). Зидовудинмонофосфат конкурентно ингибирует клеточную тимидилаткиназу, снижая тем самым уровень дезокси-ТМФ (Furman et al., 1986). С влиянием на ДНК-по-лимеразы и тимидилаткиназу, по-видимому, связаны цитотоксичность и другие побочные эффекты зидовудина.[[Image:Gm51_2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 51.2. Химические формулы нуклеозидных ингибито ров обратной транскриптазы.]]
 Устойчивость к зидовудину обусловлена заменами аминокислот в результате мутаций в кодонах 41, 67, 70, 215 и 219 гена обратной транскриптазы. Наибольшее значение имеют мутации в первом и двух последних кодонах. Мутации накапливаются постепенно, и спустя год от начала монотерапии устойчивость развивается у трети больных. При длительном лечении зидовудином отмечалась перекрестная устойчивость к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, вызванная мутациями в кодонах 62, 75, 77, 116 и, в особенности, 151 (Richman, 1993).

@@ Строка 28: / Строка 28: @@
 Жизненный цикл ВИЧ начинается с прикрепления к мембране клетки-хозяина, при этом внешняя оболочка вируса сливается с клеточной мембраной. Вирус проникает в клетку за счет связывания гликопротеидов его внешней оболочки (gp41 и gpl20) с клеточными рецепторами (CD4 и рецепторами хемокинов, в частности CCR5 и CXCR4) (Не et а!., 1997; Sodroski 1999). Обычно ВИЧ поражает лишь клетки, несущие и рецепторы CD4, и рецепторы хемокинов. На внешней оболочке вируса находятся трехмерные структуры, напоминающие шипы. Каж. дый такой шип состоит из трех поверхностных гликопротеидов gp 120 и трех трансмембранных гликопротеидов gp41. До контакта вирусного гликопротеида gpI20 с рецептором N-концевой участок (N36) gp41 имеет вид a-спирали. На внешней ее стороне есть гидрофобная щель. В момент контакта gpl20 с рецептором С-концевой участок gp4I (С34) заполняет эту гидрофобную щель, и в результате образуется вытянутая спиральная структура из 6 звеньев — так называемый белок слияния (Sodroski, 1999). При взаимодействии этого белка с клеточной мембраной она сливается с внешней оболочкой вируса, и вирусная РНК оказывается в цитоплазме. На этот этап репродукции ВИЧ действует по крайней мере один из антиретровирусных препаратов (Т-20), проходящих сейчас клинические испытания.
-В цитоплазме вирус высвобождает РНК, которая служит матрицей для синтеза комплементарной ДНК. Этот синтез, характерный только для ретровирусов, носит название обратной транскрипции и происходит при участии вирусной обратной транскриптазы. На этот фермент действуют нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Образовавшаяся при обратной транскрипции двухцепочечная ДНК провируса замыкается в кольцо и переходит в ядро. Здесь она под действием второго ключевого фермента ВИЧ — интегразы — встраивается в геном клетки-хозяина. Интеграза также привлекает внимание как возможная мишень антиретровирусных препаратов, но из-за сложного взаимодействия клеточной ДНК. и ДНК провируса при интеграции такие препараты пока не разработаны.
+В цитоплазме вирус высвобождает РНК, которая служит матрицей для синтеза комплементарной ДНК. Этот синтез, характерный только для ретровирусов, носит название обратной транскрипции и происходит при участии вирусной обратной транскриптазы. На этот фермент действуют нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Образовавшаяся при обратной транскрипции двухцепочечная ДНК провируса замыкается в кольцо и переходит в ядро. Здесь она под действием второго ключевого фермента ВИЧ — интегразы — встраивается в геном клетки-хозяина. Интеграза также привлекает внимание как возможная мишень антиретровирусных препаратов, но из-за сложного взаимодействия клеточной ДНК. и ДНК провируса при интеграции такие препараты пока не разработаны.[[Image:Gm51_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 51.1. Жизненный цикл ретровирусов на примере ВИЧ-1.]]
 Встроившись в геном клетки, ДНК провируса транскрибируется вместе с клеточной ДНК, при этом образуется и клеточная, и вирусная РНК. В дальнейшем вирусная РНК используется для синтеза вирусных белков (в том числе Gag-Pol и Env) или включается в новые вирусы при сборке. Два следующих этапа жизненного цикла ВИЧ — созревание и отпочковывание от клеточной мембраны. В процессе созревания полипротеин Gag-Pol расщепляется протеазой — третьим ключевым ферментом ВИЧ. Зрелые вирусы способны заражать новые клетки. В присутствии ингибиторов протеазы ВИЧ образуются неполноценные вирусы с измененным нуклеокапсидом — заражать клетки они не могут.