Препараты для лечения мегалобластной анемии - История изменений

Dormiz: /* Читайте также */

2014-10-31T20:21:14Z

‎Читайте также

Zabava: /* Дефицит фолиевой кислоты */

2013-09-05T15:36:25Z

‎Дефицит фолиевой кислоты

Zabava: /* Фолиевая кислота */

2013-09-05T15:35:03Z

‎Фолиевая кислота

Zabava: /* Всасывание, распределение, потери и суточная потребность */

2013-09-05T15:32:34Z

‎Всасывание, распределение, потери и суточная потребность

Zabava: /* Химическая структура */

2013-09-05T15:30:44Z

‎Химическая структура

Zabava: /* Взаимосвязь витамина В12 и фолиевой кислоты */

2013-09-05T15:29:28Z

‎Взаимосвязь витамина В12 и фолиевой кислоты

Febor в 20:28, 21 августа 2013

2013-08-21T20:28:05Z

Внесённые изменения

Febor: Новая страница: «{{Клинфарм3}} Витамин В12, фолиевая кислота и лечение мегалобластных анемий Витамин В 12 и ф…»

2013-08-21T19:56:54Z

Новая страница: «{{Клинфарм3}} Витамин В12, фолиевая кислота и лечение мегалобластных анемий Витамин В 12 и ф…»

Внесённые изменения

@@ Строка 175: / Строка 175: @@
 == Читайте также ==
+*[[Анемия и спорт]]
 *[[Препараты для лечения железодефицитной анемии]]
 *[[Средства, влияющие на кроветворение]]

@@ Строка 138: / Строка 138: @@
 === Дефицит фолиевой кислоты ===
-Это состояние часто встречается при поражениях тонкой кишки, при которых нарушается всасывание фолиевой кислоты и ее кишечно-печеночный кругооборот. При алкоголизме, с одной стороны, заметно снижается поступление фолиевой кислоты с пищей, а с другой — нарушается ее кишечно-пече-ночный кругооборот в результате токсического действия этанола на гепатоциты. Алкоголизм — вероятно, самая частая причина дефицита фолиевой кислоты и вызванного этим дефицитом мегалобластного эритропоэза. В то же время такой дефицит лучше всего поддается лечению, так как возврат к нормальному питанию оказывается достаточным для восстановления кроветворения. Болезни, протекающие с большой пролиферативной активностью клеток (например, гемолитические анемии), также могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты. Ингибиторы дигидрофолатредукгазы (метотрексат, триметоприм) и препараты, нарушающие всасывание фолиевой кислоты и ее запасание в тканях (некоторые противосудорожные препараты, пероральные контрацептивы), могут снижать концентрацию фолиевой кислоты в крови и вызывать мегалобластную анемию (Stebbins, 1973; Stebbins and Bertino, 1976).
+Это состояние часто встречается при поражениях тонкой кишки, при которых нарушается всасывание фолиевой кислоты и ее кишечно-печеночный кругооборот. При алкоголизме, с одной стороны, заметно снижается поступление фолиевой кислоты с пищей, а с другой — нарушается ее кишечно-пече-ночный кругооборот в результате токсического действия этанола на гепатоциты. Алкоголизм — вероятно, самая частая причина дефицита фолиевой кислоты и вызванного этим дефицитом мегалобластного эритропоэза. В то же время такой дефицит лучше всего поддается лечению, так как возврат к нормальному питанию оказывается достаточным для восстановления кроветворения. Болезни, протекающие с большой пролиферативной активностью клеток (например, гемолитические анемии), также могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты. Ингибиторы дигидрофолатредукгазы (метотрексат, триметоприм) и препараты, нарушающие всасывание фолиевой кислоты и ее запасание в тканях (некоторые противосудорожные препараты, пероральные контрацептивы), могут снижать концентрацию фолиевой кислоты в крови и вызывать мегалобластную анемию (Stebbins, 1973; Stebbins and Bertino, 1976).[[Image:Gm54_10.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 54.10. Всасывание и распределение производных фолиевой кислоты.]]
 Дефицит фолиевой кислоты связывают с развитием таких дефектов нервной трубки, как позвоночная расщелина, энцефалоцеле и анэнцефалия. При этом мать не всегда страдает анемией или алкоголизмом. Недостаточное количество фолиевой кислоты в пище иногда приводит к повышению сывороточной концентрации гомоци-стеина (Green and Miller, 1999). Так как даже умеренная гомоцистеинемия повышает риск ИБС и тромбозов периферических сосудов, участие фолатов в качестве донора метильной группы в реакции превращения гомоцис-теина в метионин сейчас стало предметом пристального изучения. У гетерозигот с умеренной недостаточностью метилен-ТГФК-редуктазы и небольшим повышением концентрации гомоцистеина прием фолиевой кислоты может вызвать улучшение.

@@ Строка 108: / Строка 108: @@
 === Химическая структура и роль в обмене веществ ===
-Структурная формула фолиевой (птероилглутаминовой) кислоты приведена на рис. 54.9. Ее молекула состоит из птеридинового кольца, соединенного метиленовым мостиком с парааминобензойной кислотой, которая, в свою очередь, соединена амидной связью с глутаминовой кислотой. Именно это вещество используется в терапевтических целях, но основной пищевой предшественник фолатов и активный кофермент, участвующий в обмене веществ, имеют другую структуру. После всасывания фолиевая кислота быстро восстанавливается в позициях 5, 6, 7 и 8 до ТГФК, которая затем выступает в качестве акцептора ряда одноуглеродных групп. Последние присоединяются к атомам С-5 или С-10 птеридинового кольца или соединяют собой эти атомы, образуя новое пятичленное кольцо. Самые важные формы этого кофермента показаны на рис. 54.9; ниже перечисляются их функции в клеточном метаболизме (см. также выше, «Взаимосвязь витамина В12 и фолиевой кислоты», и рис. 54.6).
+Структурная формула фолиевой (птероилглутаминовой) кислоты приведена на рис. 54.9. Ее молекула состоит из птеридинового кольца, соединенного метиленовым мостиком с парааминобензойной кислотой, которая, в свою очередь, соединена амидной связью с глутаминовой кислотой. Именно это вещество используется в терапевтических целях, но основной пищевой предшественник фолатов и активный кофермент, участвующий в обмене веществ, имеют другую структуру. После всасывания фолиевая кислота быстро восстанавливается в позициях 5, 6, 7 и 8 до ТГФК, которая затем выступает в качестве акцептора ряда одноуглеродных групп. Последние присоединяются к атомам С-5 или С-10 птеридинового кольца или соединяют собой эти атомы, образуя новое пятичленное кольцо. Самые важные формы этого кофермента показаны на рис. 54.9; ниже перечисляются их функции в клеточном метаболизме (см. также выше, «Взаимосвязь витамина В12 и фолиевой кислоты», и рис. 54.6).[[Image:Gm54_9.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 54.9. Структура и номенклатура производных фолиевой (птероилглутаминовой) кислоты. ]]
 '''Превращение гомоцистеина в метионин'''. В этой реакции участвует метил-ТГФК в качестве донора метильной группы и витамин В12 в качестве кофактора.

@@ Строка 46: / Строка 46: @@
 Ежедневно вместе с желчью выделяется примерно 3 мкг кобаламинов, из которых 40—50% затем реабсорбируется. Важность этого кишечно-печеночного кругооборота доказывается тем фактом, что нарушение реабсорбции витамина в кишечнике вызывает непрерывное истощение его запасов в печени. Это объясняет, почему большие операции на желудке приводят к развитию дефицита витамина В)2 уже через 3—4 года, хотя потребность в 1—2 мкг/сут должна была бы уменьшить за это время запасы лишь на 2—3 мг.
-Доставка витамина B12 в ткани напрямую зависит от запаса этого витамина в печени, а также от количества витамина, связанного с транскобаламином II (рис. 54.8). Так как измерить запасы витамина В12 в печени нелегко, на практике определяют концентрацию витамина в сыворотке. В норме эта концентрация составляет 150—660 пмоль/л (около 200—900 пг/мл); более низкий уровень обычно свидетельствует о дефиците витамина В12. Такое соответствие нарушается лишь при высоком уровне транскобаламинов I и III (например, при болезнях печени или миелопролиферативных заболеваниях). Поскольку связь с этими белками достаточно прочна, витамин В12 становится малодоступным для клеток, несмотря на его нормальный или даже повышенный уровень в сыворотке (Retief et al., 1967). Описаны по меньшей мере две семьи с наследственным дефицитом транскобаламина II (Hakami et al., 1971; Hitzig et al., 1974). У этих больных отмечалась мегалобластная анемия, несмотря на близкий к нормальному уровень витамина В12 в сыворотке. Парентеральное введение витамина В12 было эффективным при дозах, превышающих его экскрецию почками.
+Доставка витамина B12 в ткани напрямую зависит от запаса этого витамина в печени, а также от количества витамина, связанного с транскобаламином II (рис. 54.8). Так как измерить запасы витамина В12 в печени нелегко, на практике определяют концентрацию витамина в сыворотке. В норме эта концентрация составляет 150—660 пмоль/л (около 200—900 пг/мл); более низкий уровень обычно свидетельствует о дефиците витамина В12. Такое соответствие нарушается лишь при высоком уровне транскобаламинов I и III (например, при болезнях печени или миелопролиферативных заболеваниях). Поскольку связь с этими белками достаточно прочна, витамин В12 становится малодоступным для клеток, несмотря на его нормальный или даже повышенный уровень в сыворотке (Retief et al., 1967). Описаны по меньшей мере две семьи с наследственным дефицитом транскобаламина II (Hakami et al., 1971; Hitzig et al., 1974). У этих больных отмечалась мегалобластная анемия, несмотря на близкий к нормальному уровень витамина В12 в сыворотке. Парентеральное введение витамина В12 было эффективным при дозах, превышающих его экскрецию почками.[[Image:Gm54_8.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 54.8. Всасывание и распределение витамина В12.]]
 У детей с метилмалоновой ацидемией и гомоцистинурией были описаны нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12- К ним относятся неспособность клеток к транспорту или накоплению витамина из-за нарушения синтеза внутриклеточного связывающего белка, нарушения образования аде-нозилкобаламина или наследственной недостаточности метил-малонил-КоА-мутазы (Cooper, 1976).

@@ Строка 30: / Строка 30: @@
 === Химическая структура ===
-Структурная формула витамина В12 приведена на рис. 54.7 (Pratt, 1972). Его молекула состоит из трех частей: 1) плоская часть, или корриновое ядро, — кольцевая порфириноподобная структура с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами (на рис. 54.7: A—D), связанными с центральным атомом кобальта и множеством метильных, ацетамидных и пропионамидных остатков; 2) 5,6-диметилбензимидазо-льный нуклеотид, соединенный почти под прямым углом с корриновым ядром через атом кобальта и боковую пропионатную цепь пиррольного кольца С; 3) R-группа, связанная с атомом кобальта в шестом координационном положении. R-группы наиболее важных стабильных форм витамина В12, цианокобаламина и гидроксикобаламина, а также активных коферментов, метилкобаламина и аденозилкобаламина, приведены на рис. 54.7.
+Структурная формула витамина В12 приведена на рис. 54.7 (Pratt, 1972). Его молекула состоит из трех частей: 1) плоская часть, или корриновое ядро, — кольцевая порфириноподобная структура с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами (на рис. 54.7: A—D), связанными с центральным атомом кобальта и множеством метильных, ацетамидных и пропионамидных остатков; 2) 5,6-диметилбензимидазо-льный нуклеотид, соединенный почти под прямым углом с корриновым ядром через атом кобальта и боковую пропионатную цепь пиррольного кольца С; 3) R-группа, связанная с атомом кобальта в шестом координационном положении. R-группы наиболее важных стабильных форм витамина В12, цианокобаламина и гидроксикобаламина, а также активных коферментов, метилкобаламина и аденозилкобаламина, приведены на рис. 54.7.[[Image:Gm54_7.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 54.7. Структура и номенклатура производных витамина В12.]]
 Термины витамин B12 и цианокобаламин взаимозаменяемы и используются для обозначения всех кобамидов, активных у человека. В лечебных целях используют препараты, содержащие цианокобаламин и гидроксикобаламин, так как лишь они не разрушаются при хранении.

@@ Строка 16: / Строка 16: @@
 === Взаимосвязь витамина В12 и фолиевой кислоты ===
-Основные метаболические процессы, в которых участвуют витамин В,2 и фолиевая кислота, показаны на рис. 54.6. Внутри клетки витамин В12 существует в виде двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина (Linnell et al., 1971). Аденозилкобаламин (5'-дезоксиаденозилкобаламин) служит коферментом митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы, которая катализирует изомеризацию L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА(Weissbach and Taylor, 1968). Эта реакция важна для углеводного и липидного обмена, но никак не связана с метаболизмом фолиевой кислоты. Напротив, метилкобаламин требуется для работы метионинсинтазы, необходимой для нормального метаболизма фолиевой кислоты (Weir and Scott, 1983). Метильные группы, отдаваемые метил-ТГФК, идут на образование метилкобаламина, служащего донором метильной группы при синтезе метионина из гомоцистеина. Это взаимодействие фолиевой кислоты с кобаламином жизненно важно для нормального синтеза пуринов и пиримидинов, а следовательно, и ДНК. Реакция, катализируемая метионинсинта-зой, отвечает за кругооборот фолатных коферментов, поддержание внутриклеточной концентрации полиглутаматов фолиевой кислоты и, через синтез метионина и его производного, S-аденозилметионина, за поддержание ряда реакций метилирования.
+Основные метаболические процессы, в которых участвуют витамин В,2 и фолиевая кислота, показаны на рис. 54.6. Внутри клетки витамин В12 существует в виде двух активных коферментов: метилкобаламина и аденозилкобаламина (Linnell et al., 1971). Аденозилкобаламин (5'-дезоксиаденозилкобаламин) служит коферментом митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы, которая катализирует изомеризацию L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА(Weissbach and Taylor, 1968). Эта реакция важна для углеводного и липидного обмена, но никак не связана с метаболизмом фолиевой кислоты. Напротив, метилкобаламин требуется для работы метионинсинтазы, необходимой для нормального метаболизма фолиевой кислоты (Weir and Scott, 1983). Метильные группы, отдаваемые метил-ТГФК, идут на образование метилкобаламина, служащего донором метильной группы при синтезе метионина из гомоцистеина. Это взаимодействие фолиевой кислоты с кобаламином жизненно важно для нормального синтеза пуринов и пиримидинов, а следовательно, и ДНК. Реакция, катализируемая метионинсинта-зой, отвечает за кругооборот фолатных коферментов, поддержание внутриклеточной концентрации полиглутаматов фолиевой кислоты и, через синтез метионина и его производного, S-аденозилметионина, за поддержание ряда реакций метилирования.[[Image:Gm54_6.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 54.6. Участие витамина В,3 и фолиевой кислоты в метаболизме. ]]
 Так как метил-ТГФК — основное производное фолиевой кислоты, поступающее в клетку, перенос метильной группы на кобаламин жизненно важен для образования ТГФК, субстрата множества обменных процессов. Из ТГФК образуются внутриклеточные полиглутаматы фолиевой кислоты. ТГФК служит также акцептором метиленовой группы при превращении серина в глицин с образованием 5,10-метилен-ТГФК. Метиленовая группа переносится от последнего на дезокси-УМФ с образованием дезокси-ТМФ, необходимого для синтеза ДНК. В ходе этой реакции 5,10-метилен-ТГФК превращается в дигид-рофолиевую кислоту. Цикл завершается восстановлением дигидрофолиевой кислоты в ТГФК с помощью дигидрофолатредукгазы (этот этап блокируется антагонистами фолиевой кислоты, например метотрексатом; см. гл. 52). Как показано на рис. 54.6, есть еще несколько путей синтеза 5,10-метилен-ТГФК. Они важны для метаболизма формиминоглутаминовой кислоты, пуринов и пиримидинов (Weir and Scott, 1983; Chanarin et al., 1985).