Противомалярийные средства (препараты) - История изменений

128.68.42.161: /* Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лица */

2015-04-29T12:50:56Z

‎Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лица

Ars: /* Читайте также */

2015-04-09T20:23:21Z

‎Читайте также

Dormiz: /* Перспективы */

2014-11-09T19:00:44Z

‎Перспективы

Zabava: /* Историческая справка */

2013-08-31T10:06:29Z

‎Историческая справка

Zabava: /* Строение */

2013-08-31T10:03:59Z

‎Строение

Zabava: /* Строение */

2013-08-31T10:02:32Z

‎Строение

Zabava: /* Историческая справка */

2013-08-31T09:59:17Z

‎Историческая справка

Zabava: /* Историческая справка */

2013-08-31T09:56:43Z

‎Историческая справка

Zabava: /* Историческая справка */

2013-08-31T09:55:05Z

‎Историческая справка

Zabava: /* Историческая справка */

2013-08-31T09:52:50Z

‎Историческая справка

@@ Строка 66: / Строка 66: @@
 Артемизинин — сесквитерпен, в cocтaв которого входит эндопероксидный мостик и лактонное кольцо, — был выделен из растения цинхао, то есть полыни однолетней (Artemisia annua). В Китае уже более 2000 лет знают о целебных свойствах этого растения (Klayman, 1985). В 340 г. Гэ Xyн-прописывал чай из полыни однолетней при лихорадках, a i 1596 г. Ли Шичжэнь назначал эту траву для облегчения приступов малярии. К 1972 г. китайские ученые выделили из полыни и установили структуру цинхаосу — основного вещества, обладающего противомалярийным действием. Нам оно известно под названием артемизинин. Они же синтезировали три произвольных артемизинина с еще большей активностью, чем у исходного вещества: дигидроартемизинин (восстановленный артемизинин), артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигид роартемизинина). В 1979 г. из Китая сообщили, что артемизинин и его производные безопасны и действуют быстро и эффективно при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodiun falciparum. С тех пор в Китае, Юго-Восточной Азии и Африки более 2 млн больных малярией получали артемизинин или его производные, при этом тяжелых побочных эффектов и устойчивости возбудителей не отмечалось. В США эти препараты пока не выпускают, но они находят применение в других странах. Противомалярийные эндопероксиды, особенно в сочетании гематошизотропными препаратами длительного действия (мефлохин), значительно улучшают прогноз при тяжелой малярии вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к многим противомалярийным препаратам (Meshnick et al., 1996 Newton and White, 1999). Структурные формулы артемизинина и его производных следующие:[[Image:Gm822.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы артемизинина и его производных]]
-==== Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лица ====
+==== Схемы медикаментозной профилактики и самостоятельного лечения малярии у неиммунных лиц ====
 '''Профилактика малярии, вызванной чувствительными к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale'''

@@ Строка 428: / Строка 428: @@
 *[[Лечение амебиаза (препараты)]]
 *[[Лечение токсоплазмоза (препараты)]]
-*[[Лечение стронгилоиздоза (препараты)]]
+*[[Лечение стронгилоидоза (препараты)]]

← Предыдущая		Версия 19:00, 9 ноября 2014
Строка 418:		Строка 418:

	Клинические испытания противомалярийных средств должны идти в ногу с разработкой новых препаратов. Рациональный подход к борьбе с малярией означает, что нужны активные исследования фармакодинамики и фармакокинетики, которые помогут разработать схемы лечения и выявить показания к применению противомалярийных препаратов у разных групп населения при заболеваниях, вызванных разными видами плазмодия.		Клинические испытания противомалярийных средств должны идти в ногу с разработкой новых препаратов. Рациональный подход к борьбе с малярией означает, что нужны активные исследования фармакодинамики и фармакокинетики, которые помогут разработать схемы лечения и выявить показания к применению противомалярийных препаратов у разных групп населения при заболеваниях, вызванных разными видами плазмодия.
		+
		+	== Читайте также ==
		+	*[[Тропические болезни]]
		+	*[[Антипаразитарные средства (препараты)]]
		+	*[[Антипротозойные средства (препараты)]]
		+	*[[Антигельминтные средства (лечение гельминтозов)]]
		+	*[[Лекарства и паразиты]]
		+	*[[Лечение малярии (препараты)]]
		+	*[[Лечение амебиаза (препараты)]]
		+	*[[Лечение токсоплазмоза (препараты)]]
		+	*[[Лечение стронгилоиздоза (препараты)]]

@@ Строка 335: / Строка 335: @@
 ==== Историческая справка ====
-Хлорохин был открыт в ходе обширного исследования по поиску противомалярийных препаратов, которое проводилось в США в годы Второй мировой войны. С 1943 г. были синтезированы и изучены тысячи производных 4-аминохинолина, хлорохин оказался самым активным из них и был допущен к клиническим испытаниям. После окончания войны выяснилось, что тот же препарат под названием резохин был получен и исследован немецкими учеными еще в 1934 г. Строение. Структурная формула хлорохина следующая:
+Хлорохин был открыт в ходе обширного исследования по поиску противомалярийных препаратов, которое проводилось в США в годы Второй мировой войны. С 1943 г. были синтезированы и изучены тысячи производных 4-аминохинолина, хлорохин оказался самым активным из них и был допущен к клиническим испытаниям. После окончания войны выяснилось, что тот же препарат под названием резохин был получен и исследован немецкими учеными еще в 1934 г. Строение. Структурная формула хлорохина следующая:[[Image:Gm833.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула хлорохина]]
 Хлорохин по строению близок к устаревшим противомалярийным препаратам — производным 8-аминохинолина памахину и пентахину. Хлорохин содержит такую же боковую цепь, как и мепакрин, но отличается от него наличием хинолинового ядра вместо акридинового и отсутствием метоксильной группы. Правовращающий и левовращающий изомеры хлорохина, а также рацемическая смесь одинаково активны при малярии у уток, но у млекопитающих правовращающий изомер оказался менее токсичен, чем левовращающий. Атом хлора в положении 7 хинолинового ядра увеличивает активность хлорохина при малярии как у птиц, так и у человека. Продолжается изучение зависимости между химическим строением и активностью хлорохина и сходных с ним алкалоидов в надежде найти новые эффективные и безопасные средства для лечения тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину и другим препаратам штаммами (см. ниже, а также Goldberg et al., 1997; O'Neill et al.. 1998: Raynes, 1999).
 Близкий по строению к хлорохину амодиахин может оказывать гепатотоксическое действие и вызывать агранулоцитоз, поэтому для профилактики тропической малярии его больше не используют. Сходный с ним пиронаридин (создан в Китае в 1970-х гг.) эффективен при малярии, вызванной Plasmodium vivax и Plasmodium ovale, и хорошо переносится больными. Но для широкого применения его рекомендовать нельзя, так как схемы лечения еще не отработаны и не до конца изучены отдаленные побочные эффекты (Naisbitt et al., 1998). Гидроксихлрохин отличается от хлорохина тем, что у него одна из N-этильных групп гидроксилирована в p-положении. По активности в отношении Plasmodium falciparum гидроксихлорохин сходен с хлорохином. При нетяжелом ревматоидном артрите и системной красной волчанке лучше назначать гидроксихлорохин, поскольку в высоких дозах, необходимых для лечения, он реже, чем хлорохин. вызывает поражение глаз (Easterbrook, 1999).
 ==== Фармакологические эффекты ====

@@ Строка 289: / Строка 289: @@
 ==== Строение ====
-Хотя хинин удалось синтезировать, процесс этот сложен, поэтому вместе с другими алкалоидами коры цинхоны его получают из природного сырья. Кора цинхоны содержит более 20 алкалоидов. Важнейшие из них — две пары стереоизомеров: хинин и хинидин и цинхонин и цинхонидин. Хинин и цинхо-нидин — левовращающие изомеры. Структурная формула хинина следующая:
+Хотя хинин удалось синтезировать, процесс этот сложен, поэтому вместе с другими алкалоидами коры цинхоны его получают из природного сырья. Кора цинхоны содержит более 20 алкалоидов. Важнейшие из них — две пары стереоизомеров: хинин и хинидин и цинхонин и цинхонидин. Хинин и цинхо-нидин — левовращающие изомеры. Структурная формула хинина следующая:[[Image:Gm831.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула хинина]]
 Молекула хинина состоит из хинолинового и хинуклидино-вого ядер, соединенных через остаток вторичного спирта. От хинолинового ядра отходит метоксильная группа, а от хинукли-динового — винильная. Хинидин имеет такое же строение, как и хинин, единственное отличие — пространственная конфигурация спиртового остатка. Эти стереоизомеры обладают почти одинаковой активностью: хинидин сильнее хинина действует на малярийного плазмодия, но он же и более токсичен (Krishna and White, 1996). Многие природные алкалоиды, близкие по строению к хинину, а также созданные на его основе полусин-тетические соединения отличаются от хинина главным образом заместителями в боковых цепях. Эти отличия отражаются на количественных, но не качественных характеристиках фармакологического действия. Изучение алкалоидов хины с точки зрения структурно-функциональной зависимости привело к созданию более активных и менее токсичных противомалярийных препаратов, в том числе мефлохина.

@@ Строка 263: / Строка 263: @@
 ==== Строение ====
-Структурные формулы прогуанила и циклогуанила следующие:
+Структурные формулы прогуанила и циклогуанила следующие:[[Image:Gm830.jpg|250px|thumb|right|Структурные формулы прогуанила и циклогуанила]]
 Из множества изученных бигуанидов с противомалярийным действием прогуанил имеет самый высокий порог токсического действия. Более мощный препарат — хлорпрогуанил — содержит атомы хлора в положениях 3 и 4 бензольного кольца. Циклогуанил сходен по строению с пириметамином. Противомалярийное действие. Прогуанил действует на тканевые формы Plasmodium falciparum и эффективен при лечении и профилактике тропической малярии. Препарат улучшает состояние больного во время приступа и обычно позволяет полностью искоренить возбудителя. Прогуанил подавляет приступы малярии, вызванной Plasmodium vivax, но на гипнозоитов этого вида он не действует, поэтому вскоре после отмены препарата часто возникают рецидивы. В отношении гаметоцитовон неактивен, но способен нарушать развитие ооцист в желудке комара.

@@ Строка 223: / Строка 223: @@
 ==== Историческая справка ====
-Открытие Эрлихом в 1891 г. слабого противомалярийного действия метиленового синего послужило толчком к использованию производных 8-аминохинолина для лечения малярии. Из множества синтезированных производных 8-аминохинолина с метоксильными группами и замещенными 8-аминогруппами первым в медицине стали применять памахин. Поиск более мощных и менее токсичных производных во время Второй мировой войны привел к созданию пента-хина, изопентахина и примахина (см. предыдущие издания книги). В отличие от препаратов других групп, они действуют на тканевые формы Plasmodium vivax и Plasmodium ovale и, таким образом, подходят для профилактики и лечения рецидивов малярии, вызванной этими видами плазмодия. Сегодня из трех препаратов широко применяется лишь примахин, прошедший клинические испытания во время войны в Южной Корее. К сожалению, у больных с недостаточностью Г-6-ФД примахин вызывает гемолиз, а значит, нужно искать замену этому важному препарату. Многообещающим представляется производное 8-аминохинолина тафенохин, но его фармакологические свойства еще требуют изучения (Walsh et al., 1999). Структурная формула примахина следующая:
+Открытие Эрлихом в 1891 г. слабого противомалярийного действия метиленового синего послужило толчком к использованию производных 8-аминохинолина для лечения малярии. Из множества синтезированных производных 8-аминохинолина с метоксильными группами и замещенными 8-аминогруппами первым в медицине стали применять памахин. Поиск более мощных и менее токсичных производных во время Второй мировой войны привел к созданию пента-хина, изопентахина и примахина (см. предыдущие издания книги). В отличие от препаратов других групп, они действуют на тканевые формы Plasmodium vivax и Plasmodium ovale и, таким образом, подходят для профилактики и лечения рецидивов малярии, вызванной этими видами плазмодия. Сегодня из трех препаратов широко применяется лишь примахин, прошедший клинические испытания во время войны в Южной Корее. К сожалению, у больных с недостаточностью Г-6-ФД примахин вызывает гемолиз, а значит, нужно искать замену этому важному препарату. Многообещающим представляется производное 8-аминохинолина тафенохин, но его фармакологические свойства еще требуют изучения (Walsh et al., 1999). Структурная формула примахина следующая:[[Image:Gm829.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула примахина]]
 ==== Противомалярийное действие ====

@@ Строка 201: / Строка 201: @@
 ==== Историческая справка ====
-Мефлохин был создан в 1963 г., когда Во-енно-медицинский Центр Уолтера Рида (г. Вашингтон) основал программу по созданию новых препаратов для борьбы с устойчивыми штаммами Plasmodium falciparum. Из многих производных 4-хинолинметанола, отобранных для исследований за химическое сходство с хинином, именно мефлохин проявил высокую противомалярийную активность в опытах на животных, а при клинических испытаниях оказался безопасным и высокоактивным в отношении устойчивых штаммов Plasmodium falciparum (Schmidt et al., 1978). Впервые мефлохин применили в Таиланде для лечения малярии, вызванной такими штаммами. Чтобы задержать появление устойчивых плазмодиев, его назначали в виде комбинированного препарата с сульфадоксином/пириметамином. Но устойчивость все равно развивалась, так как из-за медленного выведения мефлохина его сывороточная концентрация долго удерживалась на уровне ниже терапевтической, что способствовало отбору устойчивых штаммов (While, 1999). Сейчас мефлохин рекомендуют только для профилактики и лечения малярии, вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к хлорохину и другим препаратам. Мефлохин наиболее эффективен при лечении неосложненной тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, при назначении через 48 ч после того, как лечение одним из производных артемизинина (см. выше) значительно снизит уровень паразитемии (White, 1997, 1999). Подробно о противомалярийной активности, фармакокинетике, об эффективности и о побочных эффектах препарата см., например, в обзорах Palmer et al. (1993), Schlagenhauf (1999). Структурная формула мефлохина следующая:
+Мефлохин был создан в 1963 г., когда Во-енно-медицинский Центр Уолтера Рида (г. Вашингтон) основал программу по созданию новых препаратов для борьбы с устойчивыми штаммами Plasmodium falciparum. Из многих производных 4-хинолинметанола, отобранных для исследований за химическое сходство с хинином, именно мефлохин проявил высокую противомалярийную активность в опытах на животных, а при клинических испытаниях оказался безопасным и высокоактивным в отношении устойчивых штаммов Plasmodium falciparum (Schmidt et al., 1978). Впервые мефлохин применили в Таиланде для лечения малярии, вызванной такими штаммами. Чтобы задержать появление устойчивых плазмодиев, его назначали в виде комбинированного препарата с сульфадоксином/пириметамином. Но устойчивость все равно развивалась, так как из-за медленного выведения мефлохина его сывороточная концентрация долго удерживалась на уровне ниже терапевтической, что способствовало отбору устойчивых штаммов (While, 1999). Сейчас мефлохин рекомендуют только для профилактики и лечения малярии, вызванной штаммами Plasmodium falciparum, устойчивыми к хлорохину и другим препаратам. Мефлохин наиболее эффективен при лечении неосложненной тропической малярии, вызванной полирезистентными штаммами, при назначении через 48 ч после того, как лечение одним из производных артемизинина (см. выше) значительно снизит уровень паразитемии (White, 1997, 1999). Подробно о противомалярийной активности, фармакокинетике, об эффективности и о побочных эффектах препарата см., например, в обзорах Palmer et al. (1993), Schlagenhauf (1999). Структурная формула мефлохина следующая:[[Image:Gm827.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула мефлохина]]
 ==== Противомалярийное действие ====

@@ Строка 171: / Строка 171: @@
 ==== Историческая справка ====
-Диаминопиримидины — антагонисты фолиевой кислоты. Сначала их использовали при выращивании Lactobacillus casei, затем была исследована способность этих соединений угнетать рост патогенных микроорганизмов. Ряд производных 2,4-диаминопиримидина, в том числе пириметамин и антибактериальный препарат триметоприм, в опытах на животных обнаружили мощное противомалярийное действие. Позже выяснилось, что пириметамин особенно эффективен при лечении малярии у людей (Symposium, 1952). Комбинированный препарат из двух антагонистов фолиевой кислоты сульфадоксин/пириметамин (сульфадоксин — сульфаниламид длительного действия) широко применяли для профилактики и лечения малярии, особенно вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum. Впервые возникнув в Индокитае, устойчивость к этому препарату быстро распространилась повсюду, где встречается малярия, кроме некоторых областей Африки, где его используют главным образом у коренного населения для лечения тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. Из-за токсичности (см. ниже) сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для длительной профилактики малярии. Структурная формула пириметамина следующая:
+Диаминопиримидины — антагонисты фолиевой кислоты. Сначала их использовали при выращивании Lactobacillus casei, затем была исследована способность этих соединений угнетать рост патогенных микроорганизмов. Ряд производных 2,4-диаминопиримидина, в том числе пириметамин и антибактериальный препарат триметоприм, в опытах на животных обнаружили мощное противомалярийное действие. Позже выяснилось, что пириметамин особенно эффективен при лечении малярии у людей (Symposium, 1952). Комбинированный препарат из двух антагонистов фолиевой кислоты сульфадоксин/пириметамин (сульфадоксин — сульфаниламид длительного действия) широко применяли для профилактики и лечения малярии, особенно вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами Plasmodium falciparum. Впервые возникнув в Индокитае, устойчивость к этому препарату быстро распространилась повсюду, где встречается малярия, кроме некоторых областей Африки, где его используют главным образом у коренного населения для лечения тропической малярии, вызванной устойчивыми к хлорохину штаммами. Из-за токсичности (см. ниже) сульфадоксин/пириметамин больше не рекомендуют для длительной профилактики малярии. Структурная формула пириметамина следующая:[[Image:Gm826.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула пириметамина]]
 ==== Противомалярийное действие ====

@@ Строка 141: / Строка 141: @@
 ==== Историческая справка ====
-Некоторые гидроксинафтохиноны обладают антипротозойной активностью, что и легло в основу создания синтетического препарата атоваквона, высокоактивного в отношении Plasmodium spp. и ряда условно-патогенных микроорганизмов (Hudson et al., 1991). Позже клинические испытания показали, что при лечении неосложненной тропической малярии атоваквоном улучшение наступает быстро, но и число рецидивов остается высоким (Looareesuwan et al., 1996). В то же время при назначении атоваквона вместе с прогуанилом доля выздоровевших велика, рецидивы возникают редко, а побочные эффекты незначительны (Looareesuwan et al., 1996, 1999а). В США выпускается комбинированный препарат атоваквон/прогуанил (Looareesuwan et al., 1999а). Атоваквон активен также в отношении Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii, которые вызывают тяжелые оппортунистические инфекции у больных СПИДом (Hughes et al., 1990). В 1992 г. после нескольких клинических испытаний ФДА одобрило этот препарат для лечения легкой и среднетяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных с непереносимостью триметоприма/сульфаметоксазола (гл. 44). Атоваквон отчасти эффективен при поражениях головного мозга и глаз, вызванных Toxoplasma gondii, и применение его совместно с другими антипаразитарными препаратами еще изучается. Структурная формула атоваквона следующая:
+Некоторые гидроксинафтохиноны обладают антипротозойной активностью, что и легло в основу создания синтетического препарата атоваквона, высокоактивного в отношении Plasmodium spp. и ряда условно-патогенных микроорганизмов (Hudson et al., 1991). Позже клинические испытания показали, что при лечении неосложненной тропической малярии атоваквоном улучшение наступает быстро, но и число рецидивов остается высоким (Looareesuwan et al., 1996). В то же время при назначении атоваквона вместе с прогуанилом доля выздоровевших велика, рецидивы возникают редко, а побочные эффекты незначительны (Looareesuwan et al., 1996, 1999а). В США выпускается комбинированный препарат атоваквон/прогуанил (Looareesuwan et al., 1999а). Атоваквон активен также в отношении Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii, которые вызывают тяжелые оппортунистические инфекции у больных СПИДом (Hughes et al., 1990). В 1992 г. после нескольких клинических испытаний ФДА одобрило этот препарат для лечения легкой и среднетяжелой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у больных с непереносимостью триметоприма/сульфаметоксазола (гл. 44). Атоваквон отчасти эффективен при поражениях головного мозга и глаз, вызванных Toxoplasma gondii, и применение его совместно с другими антипаразитарными препаратами еще изучается. Структурная формула атоваквона следующая:[[Image:Gm824.jpg|250px|thumb|right|Структурная формула атоваквона]]
 ==== Антипаразитарная активность ====