Эстрогены - строение, синтез, действие - История изменений

Monv в 20:14, 16 декабря 2014

2014-12-16T20:14:57Z

Внесённые изменения

Marta: /* Биосинтез */

2014-12-12T15:13:14Z

‎Биосинтез

Marta: /* Биосинтез */

2014-12-12T15:12:45Z

‎Биосинтез

Marta: /* Строение */

2014-12-12T15:09:55Z

‎Строение

Ars в 18:36, 28 октября 2014

2014-10-28T18:36:00Z

Zabava: /* Нейроэндокринная регуляция менструального цикла */

2013-08-05T17:41:54Z

‎Нейроэндокринная регуляция менструального цикла

Zabava: /* Строение */

2013-08-05T17:30:02Z

‎Строение

Zabava: /* Строение */

2013-08-05T17:05:40Z

‎Строение

Admin в 22:38, 12 июля 2013

2013-07-12T22:38:36Z

Febor в 16:00, 9 июля 2013

2013-07-09T16:00:19Z

Внесённые изменения

← Предыдущая		Версия 15:13, 12 декабря 2014
Строка 18:		Строка 18:

	Часто полагают, что действие эстрогенов обусловлено только циркулирующими в крови гормонами, однако большое значение может иметь и их местное образование (Simpson et al., 1999).		Часто полагают, что действие эстрогенов обусловлено только циркулирующими в крови гормонами, однако большое значение может иметь и их местное образование (Simpson et al., 1999).
−
−	Рисунок 58.1. Биосинтез эстрогенов. Зβ-ГСДГ — Зβ-гидроксистероидцегидрогеназа, 17β-ГСДГ — 17β-гидроксистероиддегидроге-наза, 16а-Г — 16а-гидроксилаза.

	Например, эстрогены могут синтезироваться из андрогенов под действием ароматазы или за счет гидролиза конъюгатов эстрогенов. Местный синтез эстрогенов играет важную роль в патогенезе некоторых болезней, например рака молочной железы, поскольку эти опухоли содержат ароматазу и гидролитические ферменты. Кроме того, эстрогены образуются из андрогенов при участии ароматазы в ЦНС и других тканях, оказывая местное воздействие: в яичках — на сперматогенез, в костях — на плотность.		Например, эстрогены могут синтезироваться из андрогенов под действием ароматазы или за счет гидролиза конъюгатов эстрогенов. Местный синтез эстрогенов играет важную роль в патогенезе некоторых болезней, например рака молочной железы, поскольку эти опухоли содержат ароматазу и гидролитические ферменты. Кроме того, эстрогены образуются из андрогенов при участии ароматазы в ЦНС и других тканях, оказывая местное воздействие: в яичках — на сперматогенез, в костях — на плотность.

@@ Строка 11: / Строка 11: @@
 === Биосинтез ===
-Непосредственными предшественниками эстрогенов у человека служат андростендион и тестостерон (рис. 58.1), кольцо А которых подвергается ароматизации под действием ароматазы (изофермента XIX цитохрома Р450). На первом этапе гидроксилируется метальная группа С-19, соединенная с С-10 андрогенов; после повторного гидроксилирования гидро-ксиметильная группа С-19 отщепляется. Последующее гидроксилирование атома С-2 дает нестойкое промежуточное соединение, которое перестраивается с образованием бензольного кольца с гидроксигруппой у С-3. Всего в реакции ароматизации расходуются 3 молекулы кислорода и 3 молекулы НАДФН (Simpson etal., 1994).
+Непосредственными '''предшественниками эстрогенов''' у человека '''служат андростендион и тестостерон''' (рис. 58.1), кольцо А которых подвергается ароматизации под действием ароматазы (изофермента XIX цитохрома Р450). На первом этапе гидроксилируется метальная группа С-19, соединенная с С-10 андрогенов; после повторного гидроксилирования гидро-ксиметильная группа С-19 отщепляется. Последующее гидроксилирование атома С-2 дает нестойкое промежуточное соединение, которое перестраивается с образованием бензольного кольца с гидроксигруппой у С-3. Всего в реакции ароматизации расходуются 3 молекулы кислорода и 3 молекулы НАДФН (Simpson etal., 1994).
-Ароматаза — это трансмембранный гликопротеид, для ее работы нужен флавопротеид НАДФН-оксидаза. Оба фермента связаны с эндоплазматическим ретикулумом и содержатся в гранулезных клетках яичников, клетках Сертоли и Лейдига (в яичках), синцитиотрофобласте, строме жировой ткани, костях, различных отделах головного мозга, а также в эмбрионе до имплантации (Simpson etal., 1999).
+'''Ароматаза''' — это трансмембранный гликопротеид, для ее работы нужен флавопротеид НАДФН-оксидаза. Оба фермента связаны с эндоплазматическим ретикулумом и содержатся в гранулезных клетках яичников, клетках Сертоли и Лейдига (в яичках), синцитиотрофобласте, строме жировой ткани, костях, различных отделах головного мозга, а также в эмбрионе до имплантации (Simpson etal., 1999).
 Основным источником эстрогенов у женщин детородного возраста служат яичники. Они выделяют главным образом эстрадиол, синтезируемый в гранулезных клетках из андрогенов, образующихся в текоцитах. Ароматазу активируют ЛГ и ФСГ, действующие через мембранные рецепторы и повышающие внутриклеточную концентрацию цАМФ. Одновременно возрастает активность 20,22-десмолазы и усиливается транспорт холестерина (предшественника всех стероидных гормонов) в митохондрии клеток, синтезирующих стероиды. Яичники содержат 17β-гидроксистероиддегидрогеназутипа 1, которая восстанавливает андростендион и эстрон соответственно в тестостерон и эстрадиол. В печени другой изофермент (17β-гидросистероиддегидрогеназа типа 2) окисляет эстрадиол крови в эстрон (Peltoketo et al., 1999), оба эти гормона затем превращаются в эстриол (рис. 58.1). Все три эстрогена выводятся с мочой в свободном виде, а также в форме глюкуронидов и сульфатов. У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов становятся строма жировой ткани и другие периферические ткани, где выделяемый корой надпочечников дегидроэпиандростерон превращается в эстрон. У мужчин эстрогены синтезируются в яичках, но ббльшая часть этих гормонов, по-видимому, образуется в периферических тканях путем ароматизации андрогенов (андростендиона и дегидроэпиандростерона). Таким образом, концентрация эстрогенов отчасти регулируется количеством андрогенов-предшественников (Mendelson and Simpson, 1987).

@@ Строка 4: / Строка 4: @@
 === Строение ===
-Свойствами эстрогенов обладают ряд стероидных и нестероидных соединений (табл. 58.1, рис. 58.1)[[Image:Gmt58_1.jpg|250px|thumb|right|Таблица 58.1. Строение некоторых эстрогенов]][[Image:Gm58_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.1. Биосинтез эстрогенов]]. Наиболее активный эстроген в организме человека — эстрадиол, за ним следуют эстрон и эстриол. Все они относятся к С18-стероидам и содержат гидроксигруппу у атома С-3 (в бензольном кольце А) и β-гидроксигруппу или кетогруппу у атома С-17 (в кольце D). Избирательность и высокое сродство эстрогенов к рецепторам определяются бензольным кольцом: алкильные радикалы у этого кольца (кольца А) обычно нарушают связывание с рецепторами, а радикалы у колец С и D могут и не влиять на связывание. Этиниловый радикал уС-17 препятствует инактивации эстрогенов при первом прохождении через печень и резко увеличивает их активность при приеме внутрь. Исследование структурно-функциональной зависимости эстрогенов позволило создать модель рецепторного домена эстрогеновых рецепторов (Anstead et al., 1997). Установлена и кристаллическая структура комплексов рецепторов с лигандами (Brzozow-ski et al., 1997).
+Свойствами эстрогенов обладают ряд стероидных и нестероидных соединений (табл. 58.1, рис. 58.1)[[Image:Gmt58_1.jpg|250px|thumb|right|Таблица 58.1. Строение некоторых эстрогенов]][[Image:Gm58_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.1. Биосинтез эстрогенов]]. Наиболее активный эстроген в организме человека — '''эстрадиол''', за ним следуют эстрон и эстриол. Все они относятся к С18-стероидам и содержат гидроксигруппу у атома С-3 (в бензольном кольце А) и β-гидроксигруппу или кетогруппу у атома С-17 (в кольце D). Избирательность и высокое сродство эстрогенов к рецепторам определяются бензольным кольцом: алкильные радикалы у этого кольца (кольца А) обычно нарушают связывание с рецепторами, а радикалы у колец С и D могут и не влиять на связывание. Этиниловый радикал уС-17 препятствует инактивации эстрогенов при первом прохождении через печень и резко увеличивает их активность при приеме внутрь. Исследование структурно-функциональной зависимости эстрогенов позволило создать модель рецепторного домена эстрогеновых рецепторов (Anstead et al., 1997). Установлена и кристаллическая структура комплексов рецепторов с лигандами (Brzozow-ski et al., 1997).
 Одним из первых нестероидных эстрогенов был диэтилстильбэстрол (табл. 58.1), транс-изомер которого по структуре напоминает эстрадиол. В большинстве проб диэтилстильбэстрол по активности соответствует эстрадиолу, однако эффективен при приеме внутрь и имеет больший ТСейчас диэтилстильбэстрол используется редко, но раньше, когда получение природных эстрогенов в достаточном количестве еще не было отработано, появление этого недорогого препарата, активного при приеме внутрь, стало важной вехой в клинической эндокринологии (Dodds et al., 1938)
 Нестероидные вещества с эстрогенной и антиэстрогенной активностью, включая флавоны, изофлавоны (генистеин) и куместаны, содержатся в различных растениях и грибах. Такими свойствами обладают и синтетические вещества — пестициды (ДДТ), пластификаторы (бисфенол А), полихлорированные дифенилы и другие технические соединения. Многие из этих полициклических веществ содержат бензольный фрагмент, напоминающий кольцо А стероидов. Хотя сродство подобных веществ к эстрогеновым рецепторам невелико, ввиду многочисленности, способности к накоплению в жировой ткани и устойчивости в окружающей среде эти вещества могут быть токсичны для человека и животных (Makela et al., 1999). Существуют препараты (как отпускаемые по рецептам, так и безрецептурные), содержащие вещества растительного происхождения со свойствами эстрогенов (фитоэстрогены). Сообщалось, что фитоэстрогены (например, генистеин) относительно избирательны в отношении эстрогеновых β-рецепторов (Kuiper et al., 1998); этот вопрос сейчас изучается.

@@ Строка 81: / Строка 81: @@
 В маточных трубах эстрогены стимулируют пролиферацию и дифференцировку эпителия, прогестерон же тормозит эти процессы. Кроме того, эстрогены усиливают, а прогестерон ослабляет перистальтику труб, что влияет на скорость попадания яйцеклетки в матку. Эстрогены повышают содержание воды в шеечной слизи, что облегчает проникновение сперматозоидов; действие прогестерона, как правило, противоположное. Эстрогены способствуют ритмическим сокращениям миометрия, тогда как прогестерон их подавляет. Перечисленные процессы имеют большое физиологическое значение и в известной мере объясняют контрацептивный эффект эстрогенов и прогестагенов.
-=== Обмен веществ ===
+=== [[Обмен веществ]] ===
 Эстрогены оказывают большое влияние на обмен веществ у животных и человека. Не всегда ясно, связан ли наблюдаемый эффект с прямым действием на ту или иную ткань или опосредован изменениями в других органах. Впрочем, многие экстрагенитальные ткани (кости, эндотелий, печень, ЦНС, миокард) содержат небольшое количество эстрогеновых рецепторов, посредством которых эстрогены могут напрямую регулировать обмен веществ в них. Особое значение для понимания фармакодинамики эстрогенов имеет их влияние на отдельные стороны минерального, жирового, углеводного и белкового обмена.

@@ Строка 38: / Строка 38: @@
 === Нейроэндокринная регуляция менструального цикла ===
-Менструальный цикл контролируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой (рис. 58.2). Ритмическая активация нейронов гипоталамуса сопровождается выбросом гонадолиберина в воротную систему гипофиза (гл. 56). Гонадолиберин стимулирует рецепторы на гонадотропных клетках аденогипофиза, вызывая секрецию гонадотропных гормонов — ЛГ и ФСГ. Последние отвечают за рост и созревание фолликулов, а также за выработку в яичниках эстрогенов и прогестагенов. которые обеспечивают отрицательную обратную связь на уровне гипофиза и гипоталамуса.
+Менструальный цикл контролируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой (рис. 58.2)[[Image:Gm58 2.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.2. Нейроэндокринная регуляция секреции гонадотропных гормонов у женщины.]]. Ритмическая активация нейронов гипоталамуса сопровождается выбросом гонадолиберина в воротную систему гипофиза (гл. 56). Гонадолиберин стимулирует рецепторы на гонадотропных клетках аденогипофиза, вызывая секрецию гонадотропных гормонов — ЛГ и ФСГ. Последние отвечают за рост и созревание фолликулов, а также за выработку в яичниках эстрогенов и прогестагенов. которые обеспечивают отрицательную обратную связь на уровне гипофиза и гипоталамуса.
 Благодаря ритмической активации нейронов гипоталамуса секреция гонадолиберина, а также Л Г и ФСГ происходит импульсно (рис. 58.2) (Knobil. 1981; Wilson et al.. 1984). Для поддержания менструального цикла необходима именно импульсная секреция гормонов, поскольку постоянная инфузия гонадолиберина вызывает прекращение выброса Л Г и ФСГ, уменьшение синтеза эстрогенов и прогестерона, что приводит к аменорее (гл. 56).
@@ Строка 46: / Строка 46: @@
 До пубертатного возраста ритмической активации нейронов в гипоталамусе не происходит, гонадотропные гормоны не выделяются и менструальный цикл отсутствует. Затем неизвестные механизмы активируют импульсную секрецию гонадолиберина, создавая характерные для менструального цикла изменения концентраций ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона.
-Рисунок 58.2. Нейроэндокринная регуляция секреции гонадотропных гормонов у женщины. Гипоталамические нейроны, расположенные в ядре воронки, ритмически (каждый час) активируются (А), что ведет к периодическому выбросу гонадолиберина из содержащих гонадолиберин нейронов гипоталамуса в воротную систему гипофиза (Б). Активность содержащих гонадолиберин нейронов подавляется опиоидергическими, дофаминергическими и ГАМКергическими нейронами и стимулируется адренергическими нейронами. Импульсная секреция гонадолиберина вызывает периодический выброс гонадотропными клетками гипофиза ЛГ и ФСГ (В), что сопровождается соответствующими пиками сывороточной концентрации гонадотропных гормонов (Г). ФСГ и ЛГ регулируют синтез эстрогенов и прогестерона, которые тормозит выработку гонадолиберина и гонадотропных гормонов по механизму отрицательной обратной связи (Д). См. также текст и рис. 58.3.
+На рис. 58.3,[[Image:Gm58_3.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.3. Гормональная регуляции менструального цикла.]] А представлены изменения средних концентраций ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в плазме на протяжении менструального цикла. На том же рисунке подробно показан ритмический характер секреции гонадотропных гормонов. Как следует из рисунка, средняя концентрация ЛГ в фолликулярной и лютеиновой фазах примерно одинакова, но частота и амплитуда пиков ЛГ значительно разнятся, что связано со сложной системой положительных и отрицательных обратных связей (Hotchkiss and Knobil, 1994).
 В начале фолликулярной фазы резко усиливается активность нейронов гипоталамуса, и они начинают выделять гонадолиберин с частотой примерно 1 раз в час. Это вызывает импульсную секрецию ЛГ и, в особенности, ФСГ, который стимулирует созревание фолликула и секрецию им эстрогенов. В это время эстрогены оказывают на гипофиз ингибирующее влияние. Соответственно, с повышением концентрации эстрогенов секреция Л Г и ФСГ (то есть амплитуда пиков) снижается, и уровень гонадотропных гормонов постепенно падает (рис. 58.3). Уменьшению концентрации ФСГ способствует и ингибин, вырабатываемый в яичниках и также обеспечивающий отрицательную обратную связь (гл. 56).

@@ Строка 4: / Строка 4: @@
 === Строение ===
-Свойствами эстрогенов обладают ряд стероидных и нестероидных соединений (табл. 58.1, рис. 58.1). Наиболее активный эстроген в организме человека — эстрадиол, за ним следуют эстрон и эстриол. Все они относятся к С18-стероидам и содержат гидроксигруппу у атома С-3 (в бензольном кольце А) и β-гидроксигруппу или кетогруппу у атома С-17 (в кольце D). Избирательность и высокое сродство эстрогенов к рецепторам определяются бензольным кольцом: алкильные радикалы у этого кольца (кольца А) обычно нарушают связывание с рецепторами, а радикалы у колец С и D могут и не влиять на связывание. Этиниловый радикал уС-17 препятствует инактивации эстрогенов при первом прохождении через печень и резко увеличивает их активность при приеме внутрь. Исследование структурно-функциональной зависимости эстрогенов позволило создать модель рецепторного домена эстрогеновых рецепторов (Anstead et al., 1997). Установлена и кристаллическая структура комплексов рецепторов с лигандами (Brzozow-ski et al., 1997).
+Свойствами эстрогенов обладают ряд стероидных и нестероидных соединений (табл. 58.1, рис. 58.1)[[Image:Gm58_1.jpg|250px|thumb|right|Рисунок 58.1. Биосинтез эстрогенов]]. Наиболее активный эстроген в организме человека — эстрадиол, за ним следуют эстрон и эстриол. Все они относятся к С18-стероидам и содержат гидроксигруппу у атома С-3 (в бензольном кольце А) и β-гидроксигруппу или кетогруппу у атома С-17 (в кольце D). Избирательность и высокое сродство эстрогенов к рецепторам определяются бензольным кольцом: алкильные радикалы у этого кольца (кольца А) обычно нарушают связывание с рецепторами, а радикалы у колец С и D могут и не влиять на связывание. Этиниловый радикал уС-17 препятствует инактивации эстрогенов при первом прохождении через печень и резко увеличивает их активность при приеме внутрь. Исследование структурно-функциональной зависимости эстрогенов позволило создать модель рецепторного домена эстрогеновых рецепторов (Anstead et al., 1997). Установлена и кристаллическая структура комплексов рецепторов с лигандами (Brzozow-ski et al., 1997).
 Одним из первых нестероидных эстрогенов был диэтилстильбэстрол (табл. 58.1), транс-изомер которого по структуре напоминает эстрадиол. В большинстве проб диэтилстильбэстрол по активности соответствует эстрадиолу, однако эффективен при приеме внутрь и имеет больший ТСейчас диэтилстильбэстрол используется редко, но раньше, когда получение природных эстрогенов в достаточном количестве еще не было отработано, появление этого недорогого препарата, активного при приеме внутрь, стало важной вехой в клинической эндокринологии (Dodds et al., 1938).

@@ Строка 91: / Строка 91: @@
 Эстрогены оказывают большое влияние на обмен веществ у животных и человека. Не всегда ясно, связан ли наблюдаемый эффект с прямым действием на ту или иную ткань или опосредован изменениями в других органах. Впрочем, многие экстрагенитальные ткани (кости, эндотелий, печень, ЦНС, миокард) содержат небольшое количество эстрогеновых рецепторов, посредством которых эстрогены могут напрямую регулировать обмен веществ в них. Особое значение для понимания фармакодинамики эстрогенов имеет их влияние на отдельные стороны минерального, жирового, углеводного и белкового обмена.
-Издавна известно, что эстрогены увеличивают массу костной ткани (Riggs and Melton, 1992). Под действием остеокластов и остеобластов в участках, называемых единицами костного обновления, происходит непрерывное разрушение и воссоздание костной ткани (гл. 62). В возрасте 18—40 лет масса костной ткани не меняется за счет баланса между этими процессами, но в дальнейшем преобладает резорбция костей. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые, андрогеновые и проге стероновые рецепторы. Эстрогены напрямую активируют остеобласты, усиливая синтез коллагена I типа, остеокальцина, остеопонтина, остеонектина, щелочной фосфитазы и других белков, характерных для зрелых остеобластов. Однако основная роль эстрогенов состоит в уменьшении числа и активности остеокластов. Во многом это обусловлено нарушением выработки остеобластами и клетками стромы цитокинов, стимулирующих остеокласты (ИЛ-1. ИЛ-6 и ФНОа), и увеличением синтеза ИФР-1, белка — регулятора морфогенеза костей типа 6 и трансформирующего фактора роста β, которые препятствуют резорбции кости (Spelsberg et al.,
+Издавна известно, что эстрогены увеличивают массу костной ткани (Riggs and Melton, 1992). Под действием остеокластов и остеобластов в участках, называемых единицами костного обновления, происходит непрерывное разрушение и воссоздание костной ткани (гл. 62). В возрасте 18—40 лет масса костной ткани не меняется за счет баланса между этими процессами, но в дальнейшем преобладает резорбция костей. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые, андрогеновые и проге стероновые рецепторы. Эстрогены напрямую активируют остеобласты, усиливая синтез коллагена I типа, остеокальцина, остеопонтина, остеонектина, щелочной фосфитазы и других белков, характерных для зрелых остеобластов. Однако основная роль эстрогенов состоит в уменьшении числа и активности остеокластов. Во многом это обусловлено нарушением выработки остеобластами и клетками стромы цитокинов, стимулирующих остеокласты (ИЛ-1. ИЛ-6 и ФНОа), и увеличением синтеза ИФР-1, белка — регулятора морфогенеза костей типа 6 и трансформирующего фактора роста β, которые препятствуют резорбции кости (Spelsberg et al., 1999).	Кроме того, эстрогены способствуют выработке остеобластами остеопротегерина — растворимого белка из семейства ФИО. Действуя как ложный рецептор, он препятствует связыванию фактора дифференцировки остеокластов (RAN К-л и ганда) с рецептором RANK (Receptor for Activating NFkB — рецептор, активирующий фактор транскрипции NFkB) и нарушает дифференцировку предшественников остеокластов (Hofbaueret al.,2000).	Наконец, эстрогены напрямую уменьшают число остеокластов, ускоряя их апоптоз. Эстрогены влияют на рост костей и закрытие эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. На важную роль эстрогенов в развитии скелета у мужчин указывают: 1) наличие [[остеопороз]]а, открытых эпифизарных зон роста, ускоренного обмена в костной ткани и сниженного костного возраста при дефекте эстрогеновых рецепторов (Smith et al., 1994) и 2) наблюдение, что идиопатический остеопороз у мужчин сопровождается снижением синтеза эстрогеновых а-рецепторов в остеобластах и остеоцитах (Braidman et al., 2000).
 Эстрогены регулируют липидный обмен. Особенно важно их влияние на концентрации липопротеидов и триглицеридов в крови (Lobo, 1991; Walsh et al., 1994). В целом эстрогены несколько повышают концентрацию триглицеридов и снижают концентрацию общего холестерина. Однако наиболее важным считается повышение концентрации ЛПВП при снижении концентрации ЛПНП и липопротеида(а) (гл. 36). Такое изменение соотношения ЛПВП и ЛПНП — благоприятное побочное действие заместительной терапии эстрогенами у женщин в постменопаузе. Поскольку гепатоциты содержат эстрогеновые рецепторы, влияние эстрогенов на обмен липопротеидов отчасти может быть обусловлено прямым действием на печень. Впрочем, нельзя исключить и другие механизмы. Кроме того, эстрогены изменяют состав желчи, усиливая выведение холестерина и задерживая желчные кислоты; в результате желчь насыщается холестерином. Очевидно, этим объясняется появление желчных камней у некоторых женщин, получающих эстрогены.